胡振波 裴學軍 肖 飛 趙 剛

(健民藥業(yè)集團兒童藥物研究院，武漢，430052)

貧血是影響各種社會和社會經(jīng)濟階層的最重要的營養(yǎng)缺乏性疾病之一[1-2]。眾所周知，貧血有許多種病因，其中缺鐵性貧血是最重要的貧血類型之一。在許多發(fā)展中國家，缺鐵性貧血已經(jīng)成為了兒童和育齡婦女人群中中度/嚴重的公共健康問題[3]。其中，學齡前兒童和育齡婦女人群成為貧血的最大受害者[4-5]。然而，如今已有許多產(chǎn)品被用于治療這些疾病，尤其在我國，除了化學藥以外，中藥在治療缺鐵性貧血方面也表現(xiàn)出了很好的療效[6-7]。另一方面，中西復方制劑也被證實具有確切的治療缺鐵性貧血效果，健脾生血顆粒和健脾生血片則是這類缺鐵性貧血治療產(chǎn)品的典型代表[8-9]。

健脾生血顆粒是健民藥業(yè)集團股份有限公司開發(fā)的治療缺鐵性貧血的3類新藥，具有穩(wěn)定而快速的生血作用，主要成分有黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、黃芪、山藥、雞內(nèi)金、龜甲、麥冬、南五味子、牡蠣、大棗、硫酸亞鐵等。臨床常用于妊娠期婦女、小兒以及成人缺鐵性貧血的治療，尤其是脾胃虛弱及心脾兩虛、氣血兩虛型貧血。

健脾生血顆粒多年的臨床應用情況調(diào)研顯示，該產(chǎn)品在婦產(chǎn)科應用非常廣泛。眾所周知，妊娠期婦女需要補充足夠的鐵來維持胎兒的健康生長與發(fā)育，當鐵攝入不足時，孕婦會出現(xiàn)系列鐵缺乏/貧血癥狀[10]。為了在補充鐵元素的基礎(chǔ)上，改善伴隨的脾虛癥狀，增進食欲，臨床醫(yī)生往往會選擇健脾生血顆粒/片來進行治療。經(jīng)過治療后，多數(shù)患者癥狀將得到改善，血紅蛋白含量迅速恢復正常，效果明顯。然而近年來，妊娠期婦女在應用中成藥時產(chǎn)生不良反應的情況使臨床醫(yī)生在處方過程中變得警覺，尤其是患者在無醫(yī)生監(jiān)督的自我藥療過程中更為突出[10-11]。患有缺鐵性貧血的妊娠期婦女人群應用健脾生血顆粒治療時的安全性更受重視，為此，本文將重點針對該產(chǎn)品的生殖毒性及臨床應用安全性研究進行解析。

1 對大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育的影響

迄今，關(guān)于中藥對動物生育力與早期胚胎發(fā)育毒性的研究非常有限。例如Singla N等[12]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)5 d給予大鼠0.2%雷公藤甲素灌胃可明顯降低雄性黑鼠附睪液中精子活力和存活率。關(guān)于中西復方的這類研究則更少，并且，關(guān)于硫酸亞鐵對動物生育力與早期胚胎發(fā)育的影響尚無報道。因此，我們首次對中西復方健脾生血顆粒的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性進行了研究[13]。在這項研究中，4組大鼠(灌胃0、1.16、3.48、5.80 g/(kg·d)分別作為陰性對照組、低、中、高劑量實驗組)被用來考察經(jīng)健脾生血顆粒給藥后的安全性情況。結(jié)果表明，健脾生血顆粒對睪丸、附睪及精子數(shù)量等均無明顯毒性作用。各觀察組各項生育指標與陰性對照組差異無統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果表明，健脾生血顆粒中的中藥成分、硫酸亞鐵及維生素C等對于大鼠生育力均無影響。Bansal AK等[14]研究了硫酸亞鐵和維生素C對雜交公牛精子的運動能力、生育力及脂質(zhì)過氧化作用的影響。他們發(fā)現(xiàn)不同劑量的亞鐵鹽會導致不同的效果。硫酸亞鐵：抗壞血酸比例為150 μmol/L:750 μmol/L時被認為是最優(yōu)劑量，因為該比例的藥物可很大程度地誘導氧化應激/脂質(zhì)過氧化，并較好地維持精子的活力和生殖力。而我們的研究結(jié)果表明，健脾生血顆粒中2∶1的硫酸亞鐵/維生素C對大鼠睪丸、附睪及精子數(shù)也無影響。

此外，該項研究結(jié)果還顯示，所有實驗組藥物對大鼠早期胚胎的形成均無影響。然而，我們還發(fā)現(xiàn)關(guān)于胚胎著床數(shù)、胚胎種植率和存活胎數(shù)，中劑量組(P<0.05)和高劑量組(P<0.01)均顯著高于陰性對照組。這一結(jié)果提示，健脾生血顆粒可能具有促進胚胎著床和胎兒存活率的作用，值得進一步設(shè)計實驗予以驗證。該項研究得出結(jié)論，給予大鼠灌胃健脾生血顆粒5.80 g/(kg·d)以下劑量時，未出現(xiàn)生育力與早期胚胎發(fā)育的毒性情況。

2 對胚胎-胎仔發(fā)育的影響

胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗作為生殖毒性評價的重要內(nèi)容，考察了妊娠動物自胚胎著床至硬腭閉合期間接觸受試物，評價外源物質(zhì)對妊娠動物、胚胎及胎仔發(fā)育的影響，目的是預測受試物可能產(chǎn)生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖功能的不良影響，以及對子代胚胎、胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。該試驗是3段生殖毒性試驗中的致畸敏感期毒性試驗，其所導致的毒性后果相對其他階段更為嚴重，對結(jié)果的判定更為重要[15]。為此，湖北省食品藥品安全評價中心開展了健脾生血顆粒對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性的研究[16]。受試大鼠分別于孕期第6～15天連續(xù)灌胃給藥(灌胃0、1.16、3.48、10.44 g/(kg·d)分別作為陰性對照組、低、中、高劑量實驗組，陽性對照組灌胃維生素A醋酸酯0.08 g/(kg·d))。結(jié)果表明，各觀察組均未見明顯異常臨床癥狀，受試藥物對胚胎的形成均無明顯影響，且黃體數(shù)、植入數(shù)、死胎、活胎以及吸收胎與陰性對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。雖然該項研究未見健脾生血顆粒的胚胎-胎仔發(fā)育毒性情況，但高劑量的受試藥物對親代大鼠胃腸道有一定刺激作用，導致大鼠食量減少，原因可能是大劑量的硫酸亞鐵直接刺激胃腸道所致，該試驗中高劑量組給藥量相當于臨床最大用量的126倍。并且有研究提示，給予小劑量的硫酸亞鐵對于治療缺鐵性貧血效果很好，胃腸道反應輕，值得臨床推廣應用[17]。

3 圍產(chǎn)期毒性情況

在大鼠生殖毒性試驗研究過程中，圍產(chǎn)期毒性試驗給藥周期最長，觀察時間和研究指標最多，目的是考察受試藥物對親代、F1代及F2代動物生殖能力的影響。我們從大鼠妊娠第15天開始，通過給予不同濃度受試物(低、中、高劑量實驗組分別灌胃0.77、2.31、6.93 g/(kg·d))，直至分娩后第21天止。結(jié)果顯示，中、低劑量組動物妊娠天數(shù)、體質(zhì)量等與陰性對照組無統(tǒng)計學意義，并對F1代仔鼠生育能力、F2代仔鼠早期發(fā)育能力及各指標均未見毒理學意義的明顯改變。此外，高劑量的健脾生血顆粒還可能對大鼠學習記憶能力有一定促進作用，但其他方面指標，例如生殖力、學習記憶、神經(jīng)發(fā)育等與陰性對照組之間均無統(tǒng)計學意義。由此可見，妊娠期婦女按照說明書劑量使用健脾生血顆粒將是安全的，尤其對于圍產(chǎn)期的婦女以及其胎兒而言，無生殖毒性作用[18]。

4 臨床安全性

健脾生血顆粒與健脾生血片臨床應用已有多年，在多種疾病領(lǐng)域應用療效顯著，安全性良好。左新河等[19]在應用健脾生血片治療甲狀腺功能亢進癥合并貧血的過程中，以抗甲狀腺藥物作為基礎(chǔ)治療，琥珀酸亞鐵作為對照，考察了健脾生血片的臨床療效與安全性。結(jié)果顯示，健脾生血片組僅2例患者出現(xiàn)不良反應(分別為惡心和便秘，發(fā)生率為4.2%)，對照組有10例患者出現(xiàn)不良反應(發(fā)生率為21.9%)。由此可見，健脾生血片的中藥成分對于亞鐵所致的不良反應有一定的緩解作用。傅蘭清等[20]在應用健脾生血顆粒治療骨科擇期手術(shù)貧血的過程中，以琥珀酸亞鐵片作為對照，比較經(jīng)過4周治療后的血清鐵蛋白復常情況及安全性。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒觀察組不良反應發(fā)生率為18.33%，低于對照組(38.33%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。宋恩峰等[21]應用健脾生血顆粒治療腫瘤化療相關(guān)性貧血，以硫酸亞鐵緩釋片作為對照，考察中醫(yī)證候改善、貧血相關(guān)指標變化情況及安全性。結(jié)果顯示，2組不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，健脾生血顆粒觀察組不良反應發(fā)生率明顯要低。李慧等[22]應用健脾生血顆粒聯(lián)合多糖鐵復合物治療妊娠期缺鐵性貧血，以口服多糖鐵復合物膠囊作為對照，在對照組的基礎(chǔ)上口服健脾生血顆粒作為觀察組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者在治療過程中均未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應情況。

健脾生血顆粒在兒科的應用方面，嚴芳芝[23]以口服硫酸亞鐵作為對照，健脾生血顆粒聯(lián)合富馬酸亞鐵作為觀察組，研究治療小兒缺鐵性貧血的療效與安全性。結(jié)果顯示，觀察組與對照組不良反應發(fā)生率分別為4.44%和11.11%，2組差異有統(tǒng)計學意義。此外，賴鵬程等[24]應用健脾生血顆粒治療小兒缺鐵性貧血觀察中，以右旋糖酐鐵口服液作為對照，考察了健脾生血顆粒治療小兒缺鐵性貧血的療效與安全性。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒組總不良反應發(fā)生率低于對照組，但2組差異無統(tǒng)計學意義。

5 總結(jié)

綜上所述，健脾生血顆粒及健脾生血片不論在臨床應用還是動物實驗中均顯示出良好的安全性，尤其是相對于純(亞)鐵制劑，健脾生血顆粒的不良反應發(fā)生率明顯要低，這可能與該產(chǎn)品的獨特制劑工藝及中藥成分的健脾和胃作用有關(guān)，詳細作用機制有待進一步探討。

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