楊 威 ，紀(jì) 斌 ，章篩林 ，龐金輝

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海200062； 2.普陀區(qū)中心醫(yī)院骨科，上海200062）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis OP）常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，是一種高流行率的隱匿性疾病，主要累及脊柱和髖部。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制目前仍不十分明確。骨是雌激素重要的靶器官之一，雌激素的缺乏和骨量減少之間的聯(lián)系是明顯的，雌激素的減少是骨質(zhì)疏松癥的重要因素之一。除該因素外，OP是一個機制綜合作用的癥候，還包括維生素D受體（VDR）、甲狀旁腺激素（PTH）、Ⅰ型膠原和轉(zhuǎn)化因子 -β（TGF-β）、Smads、端粒酶、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP5）等等，這些均對骨質(zhì)疏松癥有影響。

1 年齡和運動負(fù)荷等對骨質(zhì)疏松癥的影響

骨質(zhì)疏松是全身骨量減少，骨微觀結(jié)構(gòu)遭到破壞的一種疾?。?］。骨質(zhì)疏松作為全球多發(fā)病、常見病，一般初起沒有任何癥狀，大多情況下是隱匿起病的，缺乏特征性的癥狀及體征，很難防控，大多數(shù)患者是由于腰背部及廣泛部位的疼痛、身長縮短、駝背、骨折，甚至出現(xiàn)呼吸功能下降等并發(fā)癥而被確診的。OP作為一種常見病、多發(fā)病，在日益突出的老齡化社會中，成為越來越主要的問題，昂貴的醫(yī)藥費、嚴(yán)重的并發(fā)癥吸引了越來越多人的關(guān)注。研究表明，人體在30~40歲骨量是相對穩(wěn)定的，男性40~64歲骨量處于丟失期，而女性因為雌激素的影響要提前到40~49歲。而且，女性因為雌激素水平驟然下降，骨量丟失迅速，一定程度上女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性［2］。

另一方面，運動可以促進(jìn)松質(zhì)骨和密質(zhì)骨的骨量積累，在同一年齡階段，適度運動的人骨峰值要比不經(jīng)常運動的人有明顯的優(yōu)勢。同時，運動可以防止因年齡增長引起的骨丟失。Bradney M等［3］經(jīng)過研究提出適度的運動量在青春期可增加骨皮質(zhì)層厚度從而提高下肢的骨密度。綜上所述，運動對骨密度的增強作用是可以肯定的，并且一定運動強度下運動時間越長骨密度值越高。除此之外，性別、種族、遺傳及疾病等與骨質(zhì)疏松也有一定的聯(lián)系，對骨密度和骨強度均有一定的影響。

2 雌激素對骨質(zhì)疏松的影響

骨髓中間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）分化失衡是OP的發(fā)病機制之一，BMSCs過多地分化為脂肪細(xì)胞在一定程度上導(dǎo)致OP的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，大多數(shù)與骨質(zhì)流失有關(guān)的臨床癥狀都伴隨著骨髓脂肪含量的增加［4］。骨量與脂肪量存在反比關(guān)系，而雌激素在一定程度上可以激活BMSCs的（OP-hBMSCs）Notch信號通路，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，同時抑制成脂細(xì)胞的分化。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的Notch信號通路活性減弱可能是OP發(fā)生的因素之一。

雌激素（Estrogen）是甾體類激素超家族的核受體大家族的一員，起著促進(jìn)膠原酶及多種細(xì)胞因子分泌的作用，在調(diào)節(jié)骨平衡和防止女性骨質(zhì)流失等方面有著至關(guān)重要的作用。同時雌激素（ER）與破骨細(xì)胞的分化也有微妙的關(guān)系。當(dāng)人體中雌激素缺乏時，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）和成骨細(xì)胞（OB）會分泌大批的集落刺激因子-1（CSF-1）和受體激活核因子κB受體激活劑配體（RANKL），同時OB分泌IL-7的數(shù)量會顯著增長，從而促使T細(xì)胞增殖、分化和合成RANKL和一些其他腫瘤壞死因子（TNF）［5］。TNF 則會進(jìn)一步刺激 OB 合成RANKL 增加［6］，同時也對 pre-oc和RANKL 發(fā)揮直接的作用，從而促使成熟破骨細(xì)胞（OC）的形成［7］。與此同時，絕經(jīng)后婦女雌激素缺乏可以導(dǎo)致OC被激活，從而導(dǎo)致骨丟失。而組織蛋白酶K降解蛋白的產(chǎn)生會進(jìn)一步加重OP的形成［8］。除此之外，雌激素也參與了OB的分化和凋亡，雌激素缺乏可以誘導(dǎo)輔助 T細(xì)胞（Th17）分泌 IL-17，后者使OB合成分泌TNF-α、IL-6和RANKL的數(shù)量增加，從而促使OC合成，進(jìn)一步誘導(dǎo)了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率。

3 維生素D對骨質(zhì)疏松的影響

維生素 D［1，25（OH）2D3］是一種類固醇激素，主要是以l，25（OH）2D3的形式存在于小腸、腎、骨骼等多個靶器官中，起著維持細(xì)胞內(nèi)、外鈣濃度以及調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝的作用，在維持高等動物生命活動過程中有著舉足輕重的地位。維生素D主要是在骨骼的礦化、骨周轉(zhuǎn)率和骨折發(fā)生過程中起作用的。

維生素D主要靠腸道的吸收而在人體中發(fā)揮作用，除此之外，肝臟的健康與否和個體肝臟的儲存能力對維生素D的吸收也起到了至關(guān)重要的影響。維生素D的前體儲存于脂肪組織中，通過酶P450C25和P450C1羥化酶攜帶到肝臟和腎臟進(jìn)行羥化，從而代謝到血液當(dāng)中去。另一方面，具有膜維生素D受體（mVDR）的靶細(xì)胞會觸發(fā)mVDR受體激活1，25（OH）2D3，快速打開一個g蛋白耦合的膜結(jié)合鈣通道［9］。該機制調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素（PTH）的合成，并與PTH共同作用于骨骼組織的新陳代謝中。

維生素D依賴于PTH，將鈣和磷從骨骼中轉(zhuǎn)運到血液中，升高血液中鈣磷的含量，完成血液中鈣磷的重新分布。在這個過程中，使得RANKL中OB的蛋白質(zhì)增加，與pre-oc結(jié)合，促進(jìn)OC的合成以及促進(jìn)人體的骨吸收［10］。與此同時，維生素D與PTH在一定程度上還可以增加管狀重吸收或減少濾過，使得鈣離子的潴留增加。綜上所述，維生素D的缺乏，會誘發(fā)人體骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)一步改變，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生。

4 IL-17與PTH對骨質(zhì)疏松的協(xié)同作用

甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）是一種單鏈蛋白質(zhì)，含有84個氨基酸殘基。PTH具有促進(jìn)骨骼合成和抗分解代謝的作用，并能提高骨密度（BMD）和骨強度，一定程度上也有防止骨流失的作用［11］。白細(xì)胞介素 17（interleukin 17，IL-17）是T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17是人體中骨質(zhì)流失的重要介質(zhì)之一，IL-17通過上調(diào)神經(jīng)型鈣黏附蛋白（N-cadherin），阻礙了甲狀旁腺PTHR1/LRP-6之間的相互作用，抑制了wnt信號，從而引起人體骨的丟失［12］。在人體骨骼形成與代謝的諸多因素中，PTH和抗IL-17對骨骼和免疫參數(shù)的恢復(fù)具有重要的協(xié)同作用。Mansoori M N等［13］通過對成年BALB/c雌性小鼠的研究表明：單純使用PTH治療或抗IL-17治療，在一定程度上能夠恢復(fù)血清I型前膠原氨基端前肽（PINP）的血清水平。而PTH與抗IL-17聯(lián)合治療中，小鼠血清中P1NP水平明顯下降。由此可以佐證，PTH與IL-17在骨的形成和代謝過程中的重要協(xié)同作用。

5 轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF-β）與OP的關(guān)系

轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factorβ，TGF-β）是新近發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化功能的細(xì)胞因子。TGF-β在骨組織中含量頗為豐富，它具有雙向調(diào)節(jié)的作用，它可以調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞，刺激成骨細(xì)胞的分化和增殖，分泌并合成骨基質(zhì)，促進(jìn)骨的重建和鈣化［14］；另一方面，它又可刺激具有骨吸收功能的破骨細(xì)胞的形成。研究表明，TGF-β1可以刺激人類白血病細(xì)胞向破骨樣細(xì)胞分化［15］?？偠灾琓GF-β是骨形成和骨吸收之間極為關(guān)鍵的雙向調(diào)節(jié)因子［16］。相關(guān)研究表明，年齡和TGF-β之間有間接的關(guān)系，這在一定程度上可以解釋老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病原理。

除此之外，TGF-β 受體（TβRs）的直接作用底物是Smads蛋白家族，Smads蛋白可以在骨形成的過程中在細(xì)胞核內(nèi)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄增強因子，與某些相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核心結(jié)合蛋白（Cbfα1/Runx2）和Osterix相互作用［17］，對成骨相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生重要的影響，刺激骨前體細(xì)胞分化并成熟為成骨細(xì)胞特異性因子并進(jìn)一步表達(dá)效應(yīng)，從而促進(jìn)骨的生成［18］。研究表明，TGF-β在骨折愈合的不同時期均促進(jìn)細(xì)胞分化，從而對骨、軟骨的形成和鈣化起到了一定的作用［19-20］。

6 成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與OP的關(guān)系

人類的骨骼時時刻刻在經(jīng)歷著動態(tài)的變化過程，舊的骨質(zhì)不斷地被來源于造血干細(xì)胞的破骨細(xì)胞（osteoclast）產(chǎn)生的單核巨噬細(xì)胞所吸收和降解，而新骨基質(zhì)則由來自于間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞（osteoblast）所重塑［21］。人的骨量就是在這樣一種動態(tài)協(xié)同中保持平衡。骨質(zhì)疏松癥形成的重要機制是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活動失衡引起的。

成骨細(xì)胞主要存在于骨表面，起著分泌類骨質(zhì)，接著鈣化為新骨的作用。成骨細(xì)胞的表達(dá)能力受成骨細(xì)胞整合素的影響，成骨細(xì)胞整合素分類諸多，目前研究得知的主要是整合素β1、α4、α5、α，對成骨細(xì)胞作用的表達(dá)起著至關(guān)重要的作用［22］。破骨細(xì)胞屬于多核巨噬細(xì)胞大家族的一員，破骨細(xì)胞分為清亮區(qū)（ciearzone）和折疊邊緣區(qū)（ruffled border）兩個區(qū)域［23］，后者起主動吸收骨質(zhì)的作用，是骨吸收的重要區(qū)域。

成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化受諸多信號通路的調(diào)控，BMP-smad是其中重要的一種調(diào)控機制［24］。BMP-smad對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生成都有重要的作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）主要存在于骨基質(zhì)內(nèi)，是成骨細(xì)胞的誘導(dǎo)蛋白，BMPs能夠與受體BMPRI和BMPRII結(jié)合，BMPs首先結(jié)合BMPRII受體，激活該受體磷酸化的過程，并激活BMPRI受體的GS區(qū)，使其進(jìn)一步磷酸化BMP特異的Smads-1、Smads-5 和 Smads-8［25］，并進(jìn)一步活化，調(diào)控 BMP靶基因的轉(zhuǎn)錄過程，使其磷酸化并形成復(fù)合物，積累于細(xì)胞核中，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄增強子，從而與相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子核心結(jié)合蛋白（Cbfα1/Runx2）和 Osterix相互作用［26］，進(jìn)而調(diào)控成骨細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)錄，影響成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)骨的形成，影響骨的生成及代謝。

7 MicroRNAs與OP的關(guān)系

MicroRNAs（MicroRNAs，miRNAs）是一組非編碼RNA家族，共由20~24個核苷酸組成，研究表明，MicroRNA對血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管的生成有重要的影響［27］，其中，MicroRNA-126（miR-126）在這一方面起著舉足輕重的作用，研究者在股骨頭壞死的股骨標(biāo)本中找到了miR-126的基因表達(dá)。同時，研究中發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者骨骼中每單位面積的動脈毛細(xì)血管比正常骨質(zhì)單位面積的動脈毛細(xì)血管明顯減少。miR-210主要是通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor VEGF）和成骨細(xì)胞的分化而起作用的，而VEGF在新血管的形成過程中也起著重要的作用。同時，雌激素通過PI3K/AKT信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的表達(dá)，而對于成骨細(xì)胞在保護骨密度（BMD）和骨骼微結(jié)構(gòu)的作用也是毋容置疑的［28］。再則，骨的形成與低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）信號通路的激活有著密切的關(guān)系，而HIF-1α對骨和血管的生成則是依靠激活轉(zhuǎn)錄成骨細(xì)胞的VEGF而實現(xiàn)表達(dá)的［29］。

眾所周知，骨質(zhì)疏松癥骨的表現(xiàn)主要是全身骨量的減少，有研究表明骨骼中的脂肪與白色脂肪、棕色脂肪不同，不單單是“填充于”骨骼腔隙之中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells BMSCs）對成脂細(xì)胞、成骨細(xì)胞起著重要作用［30］，同時抑制脂肪細(xì)胞分化，對骨量的平衡和骨質(zhì)的維持有相當(dāng)?shù)淖饔?。而miR-210可以抑制脂肪細(xì)胞分化，同時可以促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，間接對骨質(zhì)的形成起到了一定的作用［31］。

8 中醫(yī)病因病機

OP在中醫(yī)學(xué)中屬骨痿、骨枯、骨痹等范疇，這些疾病名稱與骨質(zhì)疏松癥狀相似［32］，《素問·痿論》中提到“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”［33］，這是最早關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)學(xué)論述記載。

對于骨質(zhì)疏松癥，中醫(yī)學(xué)有系統(tǒng)化的認(rèn)識，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨，年老則腎臟虛衰，或脾胃虧虛，或脾虛濕盛，或久病入絡(luò)，或寒凝筋脈，均可導(dǎo)致腎臟受損，氣血陰陽失調(diào)，氣血運行不暢，痰等病理產(chǎn)物阻塞筋脈，筋脈骨骼失于濡養(yǎng)，則導(dǎo)致骨痿、骨痹。

中醫(yī)將骨質(zhì)疏松大抵分為腎虛、脾虛、脾腎俱虛三種類型。《醫(yī)經(jīng)精義》中對腎虛引起的骨質(zhì)疏松癥的原因有著系統(tǒng)的描述，他認(rèn)為“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，故骨者，腎之合也，髓者，精之所生也，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強”［34］，腎與骨有著密切的關(guān)系。在此之前，《素問·痿論》中對骨痿的病機已經(jīng)有了詳細(xì)的闡述，“腎者水藏也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿”［35］。由此可見，腎與骨的關(guān)系非常密切。腎主骨生髓，腎中精氣的盛衰對生長發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。《素問·生氣通天論》言及“是故謹(jǐn)和五味，則骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精，謹(jǐn)?shù)廊绶?，長有天命”［36］?！鹅`樞·決氣篇》曰“谷入氣滿，淖澤注于骨”［37］，脾為后天之本，脾胃氣血充盈，不僅可以使氣機升降無礙，還可以交通上下、灌溉四旁。脾主運化、統(tǒng)血，脾之功能正常，精微物質(zhì)得以輸布，血液流注于脈內(nèi)，輸布于人體筋骨、四肢百骸，則精不得虧，髓生無礙。反之則精虧無以養(yǎng)骨，骨無以濡潤滋養(yǎng)，形成骨痿。腎為先天之本，脾為后天之本，脾腎之間是先天與后天的關(guān)系，先天與后天之本相互資助，相互促進(jìn)，共同調(diào)節(jié)著人體各項機能。脾虛無以滋腎，腎虛則脾胃之腐化受礙，脾腎功能受損，則骨與血的化生受到影響，骨與髓生長受礙，血無以滋養(yǎng)骨骼，是為本病的病機之一。

9 展望

本文對于OP主要發(fā)病機制的研究進(jìn)行了粗淺的總結(jié)，對OP的主要發(fā)病機制有了一定程度的了解。OP的發(fā)病機制仍不明確，但越來越深入的研究不斷為臨床開拓了本病的治療方向。中醫(yī)學(xué)對OP有系統(tǒng)的認(rèn)識，肌肉、骨骼與脾、肝、腎關(guān)系密切，骨質(zhì)疏松癥的主要病位在腎、脾、經(jīng)絡(luò)，主要與腎虛、脾虛和血瘀有關(guān)，在治療方向上提出了獨到的見解。全面系統(tǒng)地把握OP的病因病機對預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松有至關(guān)重要的作用，在使用抑制骨吸收藥物，加強骨形成以及補充鈣和維生素D的同時，輔以補腎、健脾、活血等治本之法，標(biāo)本合治，可能是未來中西醫(yī)結(jié)合治療OP的新突破點。