吳書貴綜述 鐘曉鳴審校

作者單位：330029 江西省腫瘤醫(yī)院

肺癌在我國的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第1位[1]，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占85%，大多數患者確診時即為晚期，治療以化療等全身性治療為主[2]。本綜述總結了EGFR-TKI作為一線治療的臨床證據，以EGFR-TKI為基礎的聯合化療、抗血管生存藥物等治療的療效和安全性，以及耐藥后治療策略和腫瘤免疫檢測點抑制劑治療。

1 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)

EGFR是一種跨膜受體，與細胞增殖、轉移、凋亡等多種信號傳導通路有關。 EGFR 敏感突變主要包括4種類型：外顯子18點突變、外顯子19缺失突變、外顯子20插入突變和外顯子21點突變。大約90%為外顯子19(del)缺失突變和外顯子21(L858R)點突變，而20外顯子的T790M突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關[3]。在18和20外顯子突變患者中，超過一半為吸煙患者[4]。EGFR敏感突變的患病率在高加索人群中為5%～10%，60%～70%常見于亞裔非吸煙的較年輕女性腺癌患者[5]。ERFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是一種小分子EGFR抑制劑，他們通過內源性配體競爭性結合EGFR信號通路，最終產生抑制腫瘤細胞增殖、轉移并促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡等一系列生物學效應[3]。

2 EGFR突變晚期NSCLC一線治療選擇

在過去的十幾年里以鉑類為主的聯合化療一直是晚期NSCLC的標準一線治療,然而總生存期(OS)不到1年，5年生存率不超過15%[2]。EGFR-TKI對比傳統(tǒng)鉑類聯合化療，多個RCT臨床研究[6-8]證明EGFR突變晚期NSCLC一線治療中EGFR-TKI明顯改善患者的無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)，并提高生活質量，且3級及以上不良反應顯著低于化療，奠定了EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺?在EGFR突變晚期NSCLC一線治療的地位。EGFR-TKI已被美國臨床腫瘤學會(ASCO)，歐洲腫瘤內科學會(ESMO)，國家綜合癌癥網絡(NCCN)和中國臨床腫瘤協會(CSCO)推薦為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的一線治療藥物。

3 一線EGFR-TKI對生存期OS的影響

多項研究表明，與化療相比，EGFR-TKI顯著延長PFS，然而這些研究并沒有報告OS的改善[6-8]。兩項Ⅲ期臨床研究LUX Lung3[6]和LUX Lung6[7]，比較二代EGFR-TKI阿法替尼對比標準化療在一線治療EGFR突變晚期NSCLC中的療效，阿法替尼組均顯著提高了PFS。兩項研究匯總分析的結果顯示[9]，阿法替尼組比標準化療組顯著延長OS(31.7月VS 20.7月，P=0.0001)在外顯子19(del)缺失突變的患者中。一項法國回顧性大型研究顯示，對比野生型，EGFR突變亞型是PFS、OS的預后因素，多變量分析顯示一線治療選擇對OS沒有影響，19外顯子缺失突變對比外顯子21點突變更長OS，EGFR突變亞型有助于確定最適宜治療方案，同時考慮到臨床獲益、生活質量、安全性以及錯失EGFR-TKI使用時機存在風險，一線優(yōu)先選擇EGFR-TKI治療[4]。

4 不同EGFR-TKI藥物之間療效比較

目前面臨的問題是如何正確選擇EGFR-TKI最大程度地提高患者的臨床獲益，多項研究進行了不同EGFR-TKI藥物之間療效比較。WJOG 5108L[10]是第一個前瞻性隨機Ⅲ期臨床研究用于頭對頭比較兩種一代EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)在EGFR突變晚期肺腺癌患者中的療效，然而并沒有達到主要研究終點mPFS，無法證明兩者之間PFS在統(tǒng)計學上孰優(yōu)孰劣。包括突變狀態(tài)在內的亞組分析未揭示2組在臨床療效方面有顯著差異的人群,但數據顯示在Ex19del患者中的PFS優(yōu)于L858R突變患者，這可能表明在用EGFR-TKI治療時需要區(qū)分Ex19del和L858R不同群體。CTONG0901[11]前瞻性的Ⅲ期臨床研究比較厄洛替尼與吉非替尼在EGFR(19外顯子或21外顯子)突變的晚期非小細胞肺癌中的安全性和有效性，主要終點mPFS為10.4月VS 13月(P=0.108)。無論EGFR外顯子19或外顯子21突變，厄洛替尼都沒有比吉非替尼顯示更好的效率和生存獲益，兩者都有類似的毒性，且無論是厄洛替尼組還是吉非替尼組，19外顯子突變患者的RR和OS明顯優(yōu)于21突變患者。ICOGEN研究[12]比較吉非替尼和?？颂婺幔瑑烧呔哂邢嗨漂熜?，埃克替尼組有更低治療相關不良反應。

目前一、二代EGFR-TKI之間也進行頭對頭比較。一項ⅡB期LUX Lung7研究[13]比較二代阿法替尼與一代吉非替尼在EGFR突變患者中的療效,結果顯示中位PFS(11.0月VS 10.9月，P=0.017)，對于真實世界的臨床實踐和治療而言，0.1個月的PFS獲益沒有太大的影響力，然而這個結果表明阿法替尼具有更廣泛和更持久的抑制作用，并且與吉非替尼相比能夠延長反應時間(13.7月 VS 11.5月)。中位隨訪42.6個月后更新OS數據顯示阿法替尼與吉非替尼中位OS分別為27.9和24.5個月，無療效差異，亞組分析2組在19、21突變中OS相近[14]。另外一項國際多中心Ⅲ期ARCHER 1050臨床研究[15]比較二代達克替尼與吉非替尼在EGFR突變晚期非小細胞肺癌一線治療中的療效，達克替尼組顯著改善PFS(14.7月VS 9.2月，P<0.0001)，達克替尼最常見的3～4級不良事件為皮炎痤瘡、腹瀉、丙氨酸轉氨酶升高，該研究支持達克替尼作為一線治療的有效性。ARCHER 1050研究顯著提高PFS14.7個月，ARCHER 1050研究24個月無進展生存率達克替尼(30.6%)高于LUX Lung7研究阿法替尼(17.6%)。兩研究顯示在Ex19del、L858R突變2個亞組之間在無進展生存率和客觀反應率方面沒有顯著療效差異[13,15]。

另一項FLAURA研究[16]頭對頭比較三代奧希替尼和一代EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)，一線治療EGFR突變晚期NSCLC Ⅲ期臨床研究，在2017年ESMO大會上進行公布，使用奧希替尼的患者中位PFS 18.9個月，對照組是10.2個月，明顯改善中位無進展生存期，奧希替尼組具有兩倍多的緩解持續(xù)時間，在腦轉移亞組中奧希替尼同樣顯示出相當的療效，并且總體安全性和標準治療相當，3級以上不良反應率更低。在所有Ⅲ期EGFR突變晚期NSCLC研究中[10-14]，奧希替尼PFS達到最高值，奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC新的一線治療藥物，FLAURA研究顯示其無論是在有效率還是不良反應方面都優(yōu)于一代TKI，目前生存期結果尚未公布。對于如何選擇EGFR-TKI用藥順序還得進一步探索。

5 基于EGFR-TKI為基礎聯合治療研究

EGFR-TKI單藥治療對EGFR突變的NSCLC已經取得較好治療效果，但療效仍有限，為了能讓患者在EGFR-TKI治療的基礎上更大地臨床獲益，目前基于EGFR-TKI聯合治療的幾項臨床研究已經取得了令人滿意的結果。EGFR-TKI聯合化療最早的Ⅱ期臨床研究NEJ005/TCOG0902[17]，納入80例EGFR突變未治療的NSCLC患者隨機分為同期和順序交替吉非替尼和卡鉑/培美曲塞聯合治療，最后的結果顯示在同期和順序交替方案組中mPFS分別為18.3個月和15.3個月，吉非替尼同期方案有更好的OS(41.9月VS 30.7月；P=0.042)，觀察到的不良事件是可逆的，沒有出現致命的間質性肺疾病?；诖搜芯拷Y果吉非替尼聯合培美曲塞及卡鉑對比吉非替尼單藥治療EGFR突變晚期NSCLC患者的Ⅲ期隨機對照研究NEJ009(UMIN000006340)正在進行中。對比化療聯合或交替厄洛替尼和單純化療一線治療晚期NSCLC的第1個隨機對照的Ⅲ期臨床研究FASTACT-2[18]，數據顯示在EGFR突變患者中聯合治療組mPFS(16.8月VS 6.9月，P<0.001)和mOS(31.4月VS 20.6月，P=0.0092)均顯著優(yōu)于單純化療。隨機對照Ⅱ期研究JMIT[19]對比吉非替尼同步聯合培美曲塞和吉非替尼單藥一線治療EGFR突變的晚期NSCLC亞洲患者，吉非替尼聯合組顯示mPFS顯著優(yōu)于吉非替尼單藥組(15.8月VS 10.9月，P=0.029)，聯合組在不同EGFR突變類型的人群中均顯示PFS獲益，ORR相似，且19DEL患者敏感性更高，2組的總體生存數據尚不成熟；在安全性方面，聯合用藥組有更多3級或更嚴重的不良反應，但是毒性是常見的和可控的。

有研究將抗血管生成單克隆抗體貝伐單抗與EGFR-TKI聯合使用，在非選擇性NSCLC患者中表現出臨床療效。Ⅲ期BeTa研究[20]在標準一線化療方案失敗比較厄洛替尼和貝伐單抗聯合厄洛替尼單獨作為NSCLC的二線治療，EGFR突變陽性的亞組分析中聯合治療組mPFS (17.1個月)明顯長于單藥治療組(9.7個月)。根據這項研究結果一項多中心的隨機Ⅱ期研究JO25567[21]，比較厄洛替尼聯合或不聯合貝伐單抗作為EGFR突變NSCLC一線治療的有效性及安全性，結果顯示聯合治療的PFS(16.0月)長于厄洛替尼單藥治療(9.7個月)。 此外最近公布安全性數據顯示2組中嚴重不良事件發(fā)生率相當，3級及以上的不良反應是高血壓和蛋白尿和出血，但都可控制，不會導致治療中斷[22]。厄洛替尼聯合貝伐單抗治療可能成為EGFR突變陽性非小細胞肺癌一線治療方案的另一種選擇。聯合化療、抗血管生成藥物治療組的中位PFS比單藥EGFR-TKI治療歷史數據有提高?；贓GFR-TKI的聯合治療有更好的療效和可控的不良反應，可作為有價值的治療方案應用于臨床治療，但是并不是所有的聯合治療模式都可以應用，臨床醫(yī)生應根據患者的體力狀況、經濟承受能力、安全性、個人意愿和臨床經驗選擇最合適的治療方法。

6 EGFR-TKI治療過程中進展后治療

EGFR-TKI在經過中位9～13個月的疾病控制后，最終會出現耐藥[23]。Yang等[24]根據疾病控制時間、腫瘤負荷、臨床癥狀將EGFR-TKI治療失敗患者分為3種模型：局部進展型、緩慢進展型、快速進展型。確定臨床模式可能有利于后續(xù)治療和預測預后的策略，中國CSCO發(fā)布原發(fā)性肺癌診療指南根據不同的臨床進展模式指導臨床實踐。

對于局部進展者，Weickhardt等研究[25]把局部治療的情況歸納為：顱內局部進展(適合全腦放療、腦立體放療、手術切除的沒有腦膜轉移的顱內進展)；顱外局部進展(≤4個病灶、同時適于體部立體放射、常規(guī)分割放射、外科切除的進展)。多個回顧性分析[25-28]顯示EGFR突變患者出現局部進展后，繼續(xù)EGFR-TKI治療聯合局部治療可繼續(xù)延長PFS或TTP時間4.0～13.8個月，亞組分析顯示相比多發(fā)進展以及出現顱外進展的患者,孤立進展或單純顱內中樞神經系統(tǒng)進展患者療效更佳。

對于緩慢進展型者，前瞻性ASPIRATION研究[29]EGFR 突變的肺癌患者一線厄洛替尼在緩慢進展后繼續(xù)使用厄洛替尼，由RECIST(實體瘤療效評價標準) 標準來定義第1個無疾病進展生存(PFS1)，第2個PFS2 的節(jié)點是由研究者來決定停止藥物。在19或者21突變患者中PFS1為11個月，PFS2 為14.1個月，如果患者在緩慢進展后繼續(xù)服用TKI，有3.1個月的PFS臨床獲益。這對于許多緩慢、無痛、無癥狀的疾病進展的患者可以繼續(xù)應用最初的靶向藥物，在臨床醫(yī)生決定繼續(xù)維持不會獲益時再改變治療方案。

對于廣泛進展，來自Ⅲ期全球多中心IMPRESS[30]臨床研究，71個中心共入組265 例患者在EGFR突變一線吉非替尼耐藥后對比化療和化療聯合吉非替尼的療效，隨機接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯合吉非替尼或安慰劑，吉非替尼治療組對比安慰劑組中位PFS 并無顯著改善，均為5.4個月，初步結果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好OS。來自IMPRESS[31]關于OS的更新數據顯示繼續(xù)吉非替尼聯合順鉑和培美曲塞與安慰劑聯合順鉑和培美曲塞相比，中位OS為13.4和19.5個月(P=0.016)，最終OS數據支持較早的PFS結果，一線耐藥進展后不再給予TKI治療，這對于EGFR-TKI耐藥的患者以鉑類為主的化療目前仍為經典治療選擇。

7 EGFR T790M突變陽性治療

EGFR-TKI耐藥可分為原發(fā)性和獲得性耐藥,原發(fā)性耐藥是指進展性疾病或穩(wěn)定疾病的患者對EGFR-TKI的最佳應答，獲得性或繼發(fā)性耐藥是指在最初的客觀反應或長期穩(wěn)定之后出現疾病進展的患者[23]。Camidge[32]將EGFR-TKI 繼發(fā)耐藥分為4 類，包括：①EGFR通路的二次突變，如T790M 突變(可同時可合并EGFR擴增)，其他少見突變如L747、D761Y等；②旁路激活或下游通路的激活，如c-MET 擴增、HER2擴增及BRAF突變；③組織學轉化，如EGFR-TKI敏感的非小細胞肺癌在治療過程中向小細胞肺癌轉化，或者上皮細胞向間葉細胞轉化(EMT)；④腫瘤異質性：多種TKI耐藥機制共同存在如T790突變與MET擴增。T790M突變占耐藥原因的主導地位，50%～60%的耐藥機制是EGFR 20號外顯子第790 位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了ATP 的親和性，導致EGFR-TKI 不能有效阻斷信號通路而產生耐藥[32]。

針對T790M突變有多個3代EGFR-TKI藥物正在研究，如AZD9291，CO-1686，HM61713，ASP8273，EGF816和PF-06747775[33-36]，其中AZD9291 是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑。研究表明AZD9291 對EGFR-TKI 耐藥合并T790M 突變的患者有明顯療效[33]。隨機對照臨床Ⅲ期AURA3研究[36]對比三代奧希替尼和含鉑雙藥化療經一線EGFR-TKI治療耐藥后伴EGFR T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效及安全性，奧希替尼顯著延長PFS(10.1月VS 4.4月，P<0.001)，有效率與對照組相比(71%VS31%，P<0.001)，緩解持續(xù)時間為9.7個月對比4.1個月?；诖搜芯?，我國CFDA批準第三代肺癌靶向藥物奧希替尼用于EGFR-TKI耐藥、并經檢測存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。針對其他耐藥機制研究正在進行中。

三代TKI帶來明顯的獲益的同時，腫瘤耐藥問題仍未解決，研究表明EGFR酪氨酸激酶結構域C797S突變是針對第三代靶向T790M突變不可逆EGFR抑制劑的主要機制[37-38]。研究發(fā)現EAI045在EGFR突變中具有最高的選擇性抑制作用，并在二聚化缺陷型EGFR突變體中顯著活躍，西妥昔單抗可通過阻止EGF配體結合而阻斷EGFR二聚化，EAI045和西妥昔單抗的聯合治療在攜帶L858R/T790M/C797S的EGFR突變的小鼠模型中腫瘤明顯縮小[38]。EAI045代表第1個四代EGFR-TKI藥物用于克服T790M和C797S突變，但目前的研究僅處于臨床前階段。此外C797S突變不是第三代EGFR-TKI耐藥的唯一機制，EAI045并沒有完全克服這些耐藥問題，第四代EGFR-TKI還有很長的路要走。

8 免疫檢測點抑制劑在EGFR突變晚期NSCLC中研究

腫瘤免疫治療以程序性死亡受體-1(PD-1)及其程序性死亡配體-1(PD-L1)為靶點的免疫治療藥物在黑色素瘤中取得良好的療效和耐受性[39]。免疫治療藥物為NSCLC的治療提供了新的治療選擇。Nivolumab是第1個NSCLC二線治療的抗PD-1免疫檢查點抑制劑，兩項Ⅲ期臨床研究其中一項晚期鱗癌NSCLC[40]，另一項晚期非鱗癌NSCLC[41]，結果Nivolumab中位生存期明顯延長且有更低不良反應。兩項研究匯總分析[42]顯示Nivolumab具有長期的臨床獲益和良好的耐受性，除PD-L1表達水平外，有吸煙史、EGFR野生型的患者接受PD-1抑制劑治療獲益比例較高。Olivier Bylicki[43]匯總多項研究顯示EGFR突變NSCLC免疫治療與化療相比并沒有帶來OS、PFS獲益，可能只有少數患者在亞組分析中進行了檢測。TATTON Ib臨床研究嘗試在EGFR陽性患者免疫檢測點抑制劑Durvalumab與奧希替尼聯合治療，但研究結果顯示聯合治療毒性很強，這一研究被停止[44]。對于EGFR陽性患者如何采取免疫治療還是一個技術上的瓶頸，需更多前瞻性臨床研究證實。

盡管EGFR-TKI可以使EGFR突變患者明顯受益，然而所有EGFR突變患者從第1代到第4代EGFR-TKI治療后腫瘤的耐藥仍然是不可避免的，問題根源可能是腫瘤高度異質性，基因組及其不穩(wěn)定，導致不同腫瘤細胞進化方式不同，因此出現藥物對某些腫瘤細胞有效，對另外一些腫瘤細胞無效。TRACERx研究[45]顯示瘤內異質性可增加腫瘤復發(fā)風險和患者因染色體不穩(wěn)定而死亡的風險。對于腫瘤異質性和耐藥機制的檢測主要依靠腫瘤活檢，隨著二代測序發(fā)展，不能行組織學檢測的患者可行血液ctDNA檢測?；诟嗤蛔兓虬悬c發(fā)現，肺癌分型更加細化，需要更敏感預測標志物來精確篩選患者，根據療效檢測標準來精準跟蹤療效。在采取臨床決策時同時考慮生物標志物敏感性、藥物耐藥性、腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境。