陳 力 劉利艷
濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,F(xiàn)L)是淋巴瘤常見的病理亞型,僅次于彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),位居第二位,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 22%[1]。治療方案主要是以全身治療為主[2]。免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗越來越多地應(yīng)用于治療方案中[3-5],但化療藥物在治療疾病的同時帶來的副作用亦不容小覷。本文通過對1例濾泡淋巴瘤患者化療后出現(xiàn)感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù),探討腫瘤化療后出現(xiàn)感染后對抗感染藥物的選擇以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),為臨床用藥提供參考。
患者,男性,36歲,主因“濾泡性淋巴瘤化療后5天,發(fā)熱、胸悶3天”于2017年2月20日入院,外院行R-CTX+VDS方案化療1周期、RR方案(利妥昔單抗 0.6 ivgtt d1+來那度胺 25 mg po d1-14)化療2周期,2017年2月17日出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫39.5 ℃,伴咳嗽,咳少許黃膿痰、胸悶、活動后氣促,2017年3月5日出現(xiàn)昏迷,血氧飽和度下降。氣管插管后轉(zhuǎn)至我院重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療?;颊咂剿厣眢w健康狀況一般。無高血壓病、心臟病、糖尿病等慢性疾病病史。否認(rèn)肝炎、否認(rèn)結(jié)核病等傳染病病史。無藥物食物過敏史以及其他接觸物過敏史。體格檢查:T:39.4 ℃,P:102次·min-1,R:21次·min-1,BP:108/60 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高:165 cm,體重:未測,體表面積:1.67 m2,KPS:70分。營養(yǎng)中等,神志清楚。雙肺可聞及干、濕羅音,未聞及胸膜摩擦音。入院診斷:①濾泡性淋巴瘤ⅣB期;②肺部感染;③急性呼吸衰竭。
患者外院就診時先后給予比阿培南0.6 g q12h 7天、去萬古霉素800 mg q12h 4天、萬古霉素100 mg q12h 2天 、莫西沙星400 mg qd 2天 、左氧氟沙星0.6 g qd 4天、卡泊芬凈50 mg qd 10天抗感染和對癥支持治療?;颊唧w溫高峰下降,胸悶、氣促癥狀無改善,2017年3月5日出現(xiàn)昏迷,血氧飽和度下降。給予面罩吸氧,血氧飽和度為50%~80%(氧濃度80%),遂轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科,經(jīng)氣管插管轉(zhuǎn)至我院重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。入院后第1天(3月5日)繼續(xù)給予機(jī)械輔助通氣,血氧飽和度85%(呼吸機(jī)輔助通氣,P/C模式,氧濃度100%),同時給予美羅培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h和卡泊芬凈50 mg qd進(jìn)行治療,入院第7天(3月12日)患者血小板降至為PLT 60×109/L,臨床藥師建議將利奈唑胺更換為萬古霉素,考慮患者感染較嚴(yán)重,再綜合其腎功能情況,建議給予萬古霉素1.0 g q8h,同時給予輸注血小板生成素15 000 U qd,密切監(jiān)測血小板的變化和肝腎功能。入院第15 d(3月19日)患者血壓120/80 mmHg(不需要血管活性藥物)、血氧飽和度上升至98%(吸氧濃度35%),患者成功脫機(jī),脫機(jī)后患者血氧飽和度95%,血小板上升至150×109/L,WBC 4.53×109/L,Hb 88 g/L,N% 71.8%。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能正常后于入科第17天轉(zhuǎn)至普通病房。
患者診斷為濾泡性淋巴瘤,診斷明確,使用利妥昔單抗 0.6 ivgtt d1+來那度胺 25 mg po d1-14方案化療,本次為第二次化療后5天,出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶3天,為淋巴瘤化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的發(fā)熱。由于免疫功能低下,相關(guān)指南示[6]:在我國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中,能夠明確感染部位者54.7%,最常見的感染部位是肺。該患者出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定(需要使用血管活性藥)、出現(xiàn)肺部浸潤或低氧血癥,根據(jù)指南[6]中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險度分層,該患者危險度屬于高危。高?;颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。該患者先后使用過氟喹諾酮類藥物、碳青霉烯類和糖肽類藥物,存在多重耐藥菌的可能,應(yīng)考慮覆蓋多重耐藥菌,該患者初始治療方案為美羅培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h用藥方案合理。該患者外院GM試驗陽性,應(yīng)考慮抗真菌治療[7]??蛇x擇的抗真菌藥物為伊曲康唑200 mg q12h、卡泊芬凈50 mg qd或伏立康唑(6 mg/kg,q12h)等,臨床醫(yī)生考慮該患者肝功能異常,選擇了對肝功能影響較少的卡泊芬凈,藥物選擇合理。
針對該重癥患者血小板降低情況,本文作者查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)和資料。該患者在入院第7天血小板下降至 60×109/L,綜合該患者病史,其血小板下降可能原因有:①患者使用利妥昔單抗 0.6 g ivgtt d1+來那度胺 25 mg po d1~14方案化療后,兩藥物均有中性粒細(xì)胞、血小板下降的不良反應(yīng)[8-9]。化療出現(xiàn)骨髓抑制最嚴(yán)重期為9~12天,該患者血小板為60×109,恰好為化療后第12天。②利奈唑胺導(dǎo)致血小板下降。盡管說明書和有關(guān)文獻(xiàn)報道利奈唑胺導(dǎo)致的骨髓抑制如血小板減少主要發(fā)生在用藥后2周左右時間,但仍然有文獻(xiàn)報道其在該用藥時間前亦能導(dǎo)致血小板的減少[10]。③血小板消耗:血小板壽命縮短、過早破壞或消耗過多,導(dǎo)致外周血中血小板減少。④感染相關(guān)血小板減少:常見于病毒及細(xì)菌感染,該患者使用全覆蓋可能存在感染的病原菌的抗菌藥物7天,其感染未控制的可能性較小。臨床藥師與臨床醫(yī)師溝通后,考慮利奈唑胺導(dǎo)致的血小板下降的可能性較大,建議更換抗陽性菌的抗菌藥物,將利奈唑胺更換為萬古霉素,劑量為1 g,q8h,同時建議升血小板處理,輸注血小板生成素15 000 Uqd,觀察血小板上升情況。
血小板是血細(xì)胞重要組成部分,它參與凝血過程,在ICU危重患者中,血小板降低是最常見的臨床現(xiàn)象之一,其原因是多方面的,包括免疫性或非免疫性血小板破壞、血液稀釋、血小板隔離或血小板產(chǎn)生減少。在危重患者中血小板減少癥的發(fā)生率在19%~63%,有研究表明血小板減少癥是獨立于疾病嚴(yán)重程度的預(yù)示ICU患者死亡的一個重要危險因素[11]。及時糾正血小板數(shù)量對患者生存有獲益。
有研究報道相關(guān)性血小板減少癥(定義為血小板低于正常值)的發(fā)生率為28~32%,利奈唑胺平均使用時間為19.1天[12]。基礎(chǔ)血小板值是導(dǎo)致血小板減少至異常的獨立危險因素,說明使用利奈唑胺后發(fā)生嚴(yán)重血小板減少與基礎(chǔ)血小板值密切相關(guān),并根據(jù)篩選切點值,得出基礎(chǔ)血小板≤204×109/L的患者血小板減少至異常的發(fā)生率(48/121,39.7%)遠(yuǎn)高于其他患者(11/87,12.6%,P=0.000),也有研究顯示[13],對于危重癥患者,使用利奈唑胺時需要警惕血小板減少癥的發(fā)生,尤其是在血小板基線值<200×109/L、腎功能不全(Ccr<50 mL·min-1)和APACHE II≥20分的患者,在用藥過程中和停藥后都應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)。本病例患者基礎(chǔ)血小板值為118×109/L,其導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少可能性大,在使用利奈唑胺的前后都應(yīng)監(jiān)測血小板值。臨床藥師建議更換抗陽性菌藥物,依據(jù)合理可靠。
綜上所述,對患者用藥全程進(jìn)行監(jiān)護(hù),并對患者在治療過程中出現(xiàn)的血小板降低進(jìn)行及時分析,并與臨床醫(yī)師充分溝通,及時更換了抗菌藥物并給予升血小板對癥支持治療,糾正了患者血小板降低情況。最后患者經(jīng)過治療后病情平穩(wěn)后出院。