秦曉洪，楊卜凡，曾憲容，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院高壓氧治療中心，四川 成都 610072)

一氧化碳(carbon monoxide，CO)中毒是目前困擾各國重癥監(jiān)護室醫(yī)生及急診科醫(yī)生最常見的毒性氣體損傷導(dǎo)致的疾病之一[1]。急性CO中毒遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)是急性CO中毒較常見的最嚴重的并發(fā)癥之一，主要指部分急性CO中毒患者經(jīng)過數(shù)天至數(shù)周的表現(xiàn)正常的潛伏期后突然出現(xiàn)的一組以癡呆、精神癥狀及錐體外系癥狀為主的腦功能障礙疾病[2～ 4]。DEACMP的致死率和致殘率都非常高，一旦發(fā)生，將嚴重影響患者的生存質(zhì)量，給個人及家庭帶來巨大的經(jīng)濟及精神負擔。目前該病的發(fā)生機制及影響因素較多，基礎(chǔ)及臨床領(lǐng)域關(guān)于此病的治療方法有限，且治療周期長，費用高，是目前臨床領(lǐng)域攻堅克難的重要研究方向?，F(xiàn)將DEACMP的相關(guān)影響因素做一綜述。

1 年齡

大多數(shù)的研究表明，年齡是引起DEACMP的重要因素[5，6]。師仰宏等[7]研究發(fā)現(xiàn)DEACMP在40歲以上患者中發(fā)病率明顯增高。多數(shù)學(xué)者認為[8，9]，急性CO中毒時，全身的微小血管擴張，同時內(nèi)皮細胞明顯腫脹，以致各器官、組織充血和水腫。而對中年人而言，組織代謝能力減退，各器官功能減弱，同時易致紅細胞淤積，血小板粘附性增強，血漿纖維蛋白源含量增加，血管硬化，以至于產(chǎn)生血液流速減慢，血液黏滯度增高等病理現(xiàn)象，缺氧一旦發(fā)生，極易引發(fā)廣泛的腦缺氧性損傷，故CO中毒后更易因為微循環(huán)障礙而出現(xiàn)DEACMP發(fā)病率增加。老年人因為應(yīng)激能力減弱，能量儲備不足，自身抗體代謝減弱，中毒后迅速易快速發(fā)生白質(zhì)脫髓鞘改變，且修復(fù)遲緩，這大概是易發(fā)生DEACMP的原因之一。但是杜文賢等[8]研究表明，年齡在DEACMP患者中有統(tǒng)計學(xué)意義，但不是獨立危險因素。因此，對中老年患者，應(yīng)積極干預(yù)及治療，預(yù)防DEACMP的發(fā)生。

2 昏迷時間

昏迷時間是指發(fā)現(xiàn)昏迷時起至意識完全清醒的時段。多數(shù)研究表明[10]，病情的嚴重程度與昏迷時間的長短呈正相關(guān)。史文文[9]發(fā)現(xiàn)昏迷時間是最重要的危險因素?；杳詴r間越長，中毒程度越深，大腦細胞缺氧程度就越嚴重，而且血管內(nèi)皮細胞腫脹、軟化、壞死和脫髓鞘改變的程度也越深，導(dǎo)致DEACMP發(fā)病率升高。張曉莉等[11]發(fā)現(xiàn)昏迷程度也是DEACMP的重要危險因素，因為昏迷程度越重，處于缺氧環(huán)境下的神經(jīng)元更易受損，尤其是大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)等耗氧量較大區(qū)域的神經(jīng)元，導(dǎo)致患者的認知功能及智力等神經(jīng)行為發(fā)生不可逆損傷，同時運動神經(jīng)元的功能也易受損，導(dǎo)致出現(xiàn)運動功能障礙，即DEACMP的典型表現(xiàn)。杜文賢等[8]利用多因素分析發(fā)現(xiàn)，昏迷時間是導(dǎo)致DEACMP的獨立危險因素。因此在臨床上，應(yīng)將昏迷時間長或昏迷程度重的患者作為DEACMP的發(fā)病高危人群密切觀察，預(yù)防DEACMP的發(fā)生。

3 貧血

目前，急性CO中毒在生活水平低下地區(qū)更為普遍，貧血發(fā)生率較高，尤其在中老年人更為常見。急性CO中毒的發(fā)病機制為：CO進入人體組織細胞后，迅速使氧氣與血紅蛋白解離，自身與之結(jié)合，生成碳氧血紅蛋白。由于CO與血紅蛋白的親和力遠遠高于氧與血紅蛋白的親和力，而解離速度比氧合血紅蛋白慢得多，從而導(dǎo)致血紅蛋白攜氧降低，釋放氧氣功能受損，最終導(dǎo)致低氧血癥的發(fā)生和組織細胞缺氧。大腦是人體中對氧氣需求最大的器官，其對缺氧超級敏感。故在急性CO中毒患者中極易出現(xiàn)血腦屏障功能障礙及腦組織受損，從而產(chǎn)生腦水腫，進一步發(fā)展成高顱內(nèi)壓、微循環(huán)障礙，甚至腦功能衰竭。同時，微循環(huán)障礙的出現(xiàn)，又可進一步加重大腦蒼白球內(nèi)側(cè)部缺血壞死程度，產(chǎn)生大腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘樣的病理現(xiàn)象。以上情況是基于患者一般情況良好，即紅細胞和血紅蛋白正常，若患者本身患有貧血，紅細胞數(shù)量少且功能差，將導(dǎo)致更嚴重的腦缺血、缺氧及壞死。王燁等[12]研究表明貧血是獨立的危險因素，是引起DEACMP的最重要的危險因素。

4 基礎(chǔ)疾病

很多研究表明[10，13]，在患者有高血壓、冠心病、呼吸系統(tǒng)疾病、腦卒中、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的情況下，患者出現(xiàn)DEACMP的風險明顯增加。多數(shù)研究者認為，在急性CO中毒患者中，腦缺氧的狀態(tài)容易引起腦組織的微循環(huán)障礙，從而加速微血栓的形成，導(dǎo)致大量的脫髓鞘樣病理改變或缺血、壞死。此外這類患者的抵抗力普遍低下，抑制自身抗體產(chǎn)生的能力較差，故更易發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)[14]。伴有相關(guān)并發(fā)癥的老年人，更多有不同程度的血管硬化、血小板易聚集、血液粘滯度高、血脂異常等病變基礎(chǔ)；這些病變基礎(chǔ)會進一步加重腦血管的損害，故急性CO中毒時，該類患者腦血管發(fā)生微循環(huán)障礙幾率增加，故更易發(fā)生DEACMP[7]。

5 精神刺激

邱建清等[15]研究發(fā)現(xiàn)在急性CO中毒后的假愈期內(nèi)，疾病的病理過程在不斷發(fā)展，此時期的腦血管和大腦皮層功能均處于弱化階段，精神刺激將使原本缺氧的機體耗氧大量增加，并反射性引起血管收縮導(dǎo)致腦血管狹窄，加重腦細胞缺血，故易發(fā)生DEACMP。同時有研究認為，此時期受到的精神刺激，可能與大腦修復(fù)機能疲勞或者預(yù)后的內(nèi)環(huán)境紊亂相關(guān)，從而發(fā)生DEACMP。

6 吸煙

每日吸數(shù)支煙，將使人體血液中的碳氧血紅蛋白濃度升高，即使自身不吸煙，若長時間待在吸煙環(huán)境中，也會使人體的碳氧血紅蛋白升高，而濃度升至10%便可以中毒。由此認為，吸煙相當于慢性CO中毒，是發(fā)生DEACMP的危險因素[13]。

7 勞動類型

依據(jù)Tian等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在思維活動時腦血流速度大概是安靜時的1.1～1.4倍，腦力勞動者和體力勞動者在同齡、同等中毒時間及治療下，因為腦力工作者腦耗氧量相對較多，缺氧更加敏感，故由此認為腦力勞動者更容易發(fā)生DEACMP。

8 血清醛固酮水平

醛固酮是由腎上腺皮質(zhì)分泌的鹽皮質(zhì)激素，是RAAS的終產(chǎn)物，有糾正電解質(zhì)代謝紊亂，維持水鹽平衡的作用。目前已經(jīng)證實醛固酮可引起內(nèi)皮細胞功能減退，誘導(dǎo)平滑肌細胞增殖及巨噬細胞的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致單核細胞和成纖維細胞向平滑肌層遷徙，表明中在DEACMP中醛固酮可能是通過炎癥反應(yīng)來加重病情。在張延霞等[17]研究表明DEACMP患者血清醛固酮水平遠遠高于正常人和急性CO中毒患者，這可能與遲發(fā)性腦病導(dǎo)致血管緊張素II含量升高相關(guān)。血管緊張素II含量增加，將強烈刺激醛固酮產(chǎn)生，導(dǎo)致其含量升高。因此血清醛固酮水平可用以評估DEACMP患者病情發(fā)展及療效。

9 血尿酸水平

尿酸是黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤核苷酸產(chǎn)生的，其代謝途徑主要是腎臟，少部分經(jīng)消化道排除。CO中毒時因腦組織缺氧導(dǎo)致三磷酸腺苷(ATP)合成減少，致使鈉離子內(nèi)流增加，細胞水腫明顯，導(dǎo)致黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解速度加快，尿酸含量增高。張萍等[18]研究表明尿酸水平增高可能是CO中毒DEACMP患者預(yù)后較差的危險因素，CO中毒后DEACMP患者血尿酸水平與病情的進展及預(yù)后呈正相關(guān)。

10 心肌酶譜

Kudo等[19]認為血液中CK、CK-MB和LDH的升高與DEACMP的發(fā)展顯著相關(guān)。在急性CO中毒情況下，細胞和組織缺氧會引起多個器官損傷。CK水平的升高由骨骼肌的損傷引起。LDH廣泛存在各組織細胞中，在細胞破裂時釋放至血。因此，LDH常用來評價機體受損嚴重程度。高水平的CK及LDH被認為是引起心肌損傷的表現(xiàn)。心肌代謝旺盛，對缺氧敏感度僅次于腦組織，CO中毒不僅導(dǎo)致心肌細胞的直接毒性，而且導(dǎo)致會冠狀動脈側(cè)枝血管吻合支處的心肌損傷。因此，CK、CK-MB和LDH的水平可以用于評估病情嚴重程度。但劉強等[20]經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)CK、CK-MB和LDH的升高不是急性CO中毒的特異性標志物。

11 C反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP是機體在炎性刺激狀態(tài)下由肝細胞合成的一種急性相蛋白，在感染、炎癥及組織受損時升高明顯，可迅速反應(yīng)炎癥反應(yīng)的程度。急性CO中毒主要引起組織細胞缺氧，導(dǎo)致腦細胞腫脹、壞死甚至心肌細胞受損等。一旦組織細胞功能受損，使得單核細胞和巨噬細胞活化加快，細胞釋放大量的細胞因子和介質(zhì)，導(dǎo)致CRP含量急劇升高。故中毒程度與CRP水平呈正相關(guān)，同時發(fā)生DEACMP的可能性就越大。王燁等[12]研究后得出，CRP檢測值是DEACMP的獨立影響因素。CRP為炎癥反應(yīng)提供了一個客觀、量化損傷大小的指標，故在臨床工作中，可以用來預(yù)測DEACMP發(fā)生。

12 表觀彌散系數(shù)(ADC)

腦缺血損傷程度可用ADC值來評定。一些學(xué)者認為DEACMP的白質(zhì)病灶的ADC值顯著降低，原因可能是遲發(fā)的細胞毒性水腫或其他相關(guān)機制比如未知的有毒生化產(chǎn)品的積累等導(dǎo)致減少擴散[21]。肖新蘭等[22]在大白兔實驗中證實在檢測早期缺血的指標中，表觀彌散系數(shù)比DWI信號改變更敏感，腦組織損傷程度與表觀彌散系數(shù)呈負相關(guān)，即ADC值越低，腦缺血損傷程度越重，患DEACMP的概率越大。

13 髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)

MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，有保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，具有神經(jīng)組織特異性。Kamijo等[23]研究表明，DEACMP患者在出現(xiàn)DEACMP癥狀之前腦脊液中MBP濃度顯著增高，平均在500 ng/L左右，最高可達1000 ng/L。而無DEACMP出現(xiàn)的患者腦脊液中MBP濃度無增高，小于40 ng/L，但不超過102 ng/L。同時發(fā)現(xiàn)，后期遺留有癥狀的DEACMP患者腦脊液中MBP濃度波動在120～500 ng/L，可延續(xù)至中毒后5個多月。而無DEACMP后遺癥的患者腦脊液中MBP濃度在60天內(nèi)即可恢復(fù)正常指標，故推測對于DEACMP而言，腦脊液中的MBP含量的增加是一個診斷性指標，可指導(dǎo)DEACMP患者的預(yù)后評估。所以，在急性CO中毒早期，應(yīng)反復(fù)多次監(jiān)測腦脊液中MBP濃度，通過對其監(jiān)測，我們可以對急性CO中毒患者進行分類，同時協(xié)助臨床工作者辨別，及早對有高風險患DEACMP的患者采取干預(yù)措施。

14 高壓氧治療

目前國內(nèi)外比較公認治療方法是高壓氧[24～26]。高壓環(huán)境下氧分壓升高可使血液中物理溶解氧濃度升高，供應(yīng)腦細胞并使肺泡氧分壓升高，從而促使碳氧血紅蛋白分離，促進氧釋放，加速CO清除，這有利于損傷的腦部結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，加快腦缺氧性損害的修復(fù)過程，同時還能促進腦組織側(cè)枝循環(huán)的建立和微血管的新生，促進神經(jīng)纖維髓鞘的形成[27]。高壓氧治療時間長短及早晚與預(yù)后成正相關(guān)，即高壓氧治療越晚，治療時間越短，DEACMP發(fā)生概率就越高[28]。關(guān)于壓力，Thom[29]認為使用高壓氧在2.5～3.0的大氣壓似乎是適當?shù)模钸m宜壓力仍不能確定。高壓氧具體治療時間及療程尚無定論，有部分學(xué)者主張于發(fā)病6小時內(nèi)盡早行高壓氧治療，連續(xù)治療60次以上效果明顯[30]。但也有學(xué)者認為頻繁采用高壓氧治療，極似缺血—再灌注過程，可能會導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基增多，從而導(dǎo)致DEACMP發(fā)病率增加。

在當前醫(yī)療水平下，DEACMP的發(fā)病機制仍不明確，治療方式也沒有統(tǒng)一標準。通過對近年關(guān)于DEACMP相關(guān)影響因素及最新進展的研究，希望在臨床工作中，醫(yī)務(wù)工作者對上述危險因素的患者高度重視，密切隨訪，及早地采取干預(yù)措施，條件允許下盡早行高壓氧治療。

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