臧永紅，張 晶，李思遠(yuǎn)，徐元杰，楊 華

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）又稱(chēng)老年癡呆，是一種以進(jìn)行性記憶障礙和認(rèn)知功能下降為特征的神經(jīng)退行性疾病，AD的病理性特征主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)老年斑 （senile plaque，SP）形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）、神經(jīng)元丟失。此外，在AD患者的大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)在發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用，大量已知的炎癥因子參與AD的病理炎癥損傷過(guò)程［1］，如前列腺素 （prostaglandins，PGs）、 正五聚蛋白（pentraxins）、生長(zhǎng)因子（growth factors）、補(bǔ)體成分（complement components）、化學(xué)因子（chemokines）、蛋白酶 （proteases） 蛋白酶抑制劑（protease inhibitors）、黏附分子（adhesion molecules）和自由基（free radical），上述炎癥因子在AD發(fā)病中的作用支持了AD的炎癥病因假說(shuō)。長(zhǎng)期服用常規(guī)劑量非甾體抗炎藥 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，AD的發(fā)生率明顯降低；流行病學(xué)資料也顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs可降低AD發(fā)病率。但也有研究表示，NSAIDs的使用會(huì)加重AD的病情或是增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。那么，NSAIDs對(duì)于AD的防治是否具有積極的作用，而這種防治作用是否與NSAIDs的使用時(shí)長(zhǎng)、種類(lèi)、時(shí)機(jī)以及AD相關(guān)基因存在著關(guān)聯(lián)性？因此，該文就目前神經(jīng)炎癥與AD之間的關(guān)聯(lián)，NSAIDs防治AD的相關(guān)研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病相關(guān)性

在新AD診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將生物標(biāo)志納入到AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，根據(jù)所測(cè)量的生物學(xué)特性，可以把現(xiàn)在廣為研究的AD生物標(biāo)記物分為兩大類(lèi)：其中一類(lèi)即腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的生物標(biāo)記物。目前，AD發(fā)病的分子學(xué)基礎(chǔ)雖然還不是很明確，但由Aβ的異常沉積引發(fā)的神經(jīng)免疫炎癥在AD神經(jīng)變性過(guò)程中起著核心作用，是AD中炎癥反應(yīng)的激發(fā)因子，它通過(guò)持續(xù)地激活炎癥修復(fù)機(jī)制將正常情況下的急性炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘难装Y損傷［2］。Aβ是小膠質(zhì)細(xì)胞激活的始動(dòng)因素，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠釋放炎性因子和神經(jīng)元毒性介質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷［3］。另外，異常沉積的Aβ沉積能刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，但是只有小分子量的Aβ寡聚體才能介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。同時(shí)Aβ沉積并不是激活小膠質(zhì)細(xì)胞的首要條件，只有具有β轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的Aβ能與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的蛋白相互作用，最終激活小膠質(zhì)細(xì)胞，而具有β折疊結(jié)果的Aβ則不能［4］。AD患者腦中的細(xì)胞因子持續(xù)增多主要是由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的。主要包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6 （interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，這些免疫因子共同參與了AD的炎癥進(jìn)程［5-8］。AD患者腦中的Aβ能夠直接激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，而激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞能釋放炎性介質(zhì)，并產(chǎn)生細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，導(dǎo)致局部的組織損傷、損害神經(jīng)元，而且還能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化［9］。Aβ主要是與星形膠質(zhì)細(xì)胞表面受體互相作用，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路激活星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致AD神經(jīng)炎癥的發(fā)生。被激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞還能夠產(chǎn)生活性氧介質(zhì)，誘導(dǎo)Aβ產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，從而激活了細(xì)胞因子，增加了Caspase-3的活化，加速細(xì)胞凋亡［10］。

2 非甾體抗炎藥抗阿爾茨海默病的臨床前研究

2001年，Weggen等第一次報(bào)道，將NSAIDs的保護(hù)作用與其降低Aβ分泌的能力聯(lián)系起來(lái)［11］，其中吲哚美辛和雙氯芬酸可以顯著抑制Aβ1-42的分泌，而萘普生不能抑制Aβ1-40或者Aβ1-42的分泌。在Swedish型APP高表達(dá)的小鼠神經(jīng)細(xì)胞中檢測(cè)非選擇性 NSAIDs 和選擇性 NSAIDs［12］，結(jié)果證實(shí)了氟比洛芬和舒林酸具有降低Aβ1-42的能力［13］。但是發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布能夠增加Aβ1-42的分泌［14］，在臨床試驗(yàn)中塞來(lái)昔布也會(huì)加重 AD 和 MCI患者的病情［15，16］。 除NSAIDs降低Aβ分泌的相關(guān)研究外，很多研究表明，部分 NSAIDs 能夠干擾 Aβ 的聚集［4，17］，因?yàn)榫哂猩窠?jīng)毒性且可使血管壁淀粉樣病變的是聚集態(tài)的Aβ，而非游離態(tài)［4］。利用熒光光譜學(xué)和電鏡技術(shù)研究了體外NSAIDs對(duì)Aβ聚集的影響，結(jié)果顯示，所有研究的藥物都劑量依賴(lài)性地抑制Aβ形成和伸展。而且，還劑量依賴(lài)性地使已形成的Aβ脫穩(wěn)定化。這些NSAIDs的活性順序?yàn)椋翰悸宸摇质媪炙帷菁茁饶撬徕c鹽＞阿司匹林≈酮洛芬≥氟比洛芬≈雙氯酚酸＞萘普生≈吲哚美辛［18］。

3 非甾體抗炎藥對(duì)阿爾茨海默病的治療作用

最初，使用NSAIDs治療AD取得了良好的效果，臨床試驗(yàn)中，使用正常劑量的吲哚美辛（100～150 mg）與安慰劑組相比，顯著減緩了認(rèn)知能力的衰退［19］。 聯(lián)合使用吲哚美辛（100 mg/d）和奧美拉唑（20 mg/d），減緩了認(rèn)知能力的衰退［20］。 聯(lián)合使用二氯酚酸（50 mg/d）和米索前列醇［21］，但是退出率在二氯酚酸組仍很高，提示AD患者無(wú)法承受正常劑量二氯酚酸的治療。

與非選擇性NSAIDs相比，COX-2抑制劑對(duì)于AD的治療效果甚微。塞來(lái)昔布對(duì)于AD患者的認(rèn)知能力和生活質(zhì)量無(wú)明顯提高作用［22］。羅非昔布和萘普生在減緩認(rèn)知能力衰退的臨床試驗(yàn)中，羅非昔布組甚至比安慰劑組認(rèn)知能力的衰退速度還要快（ADAS-Cog）［23］。 另一個(gè)羅非昔布的臨床試驗(yàn)中，羅非昔布組與安慰劑組沒(méi)有明顯的不同［24］。使用R-氟比洛芬治療輕中度AD患者的臨床試驗(yàn)，產(chǎn)生的也是陰性結(jié)果［25］。

4 非甾體抗炎藥對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)防作用

在對(duì)1457例MCI患者使用羅非昔布的臨床試驗(yàn)中，羅非昔布組在AD的轉(zhuǎn)化率方面明顯高于與安慰劑組（羅非昔布組 6.4%，安慰劑組 4.5%）［26］。另有臨床試驗(yàn)顯示，受試者計(jì)劃服用三氟柳18個(gè)月，與安慰劑組相比三氟柳組在降低AD轉(zhuǎn)化率和減緩認(rèn)知衰退方面都有明顯效果［27，28］。使用塞來(lái)昔布的臨床試驗(yàn)中，塞來(lái)昔布能夠明顯改善行為和語(yǔ)言記憶能力［27］。對(duì) 2528 名認(rèn)知正常的老人（＞70 歲）分別使用萘普生、塞來(lái)昔布和安慰劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，萘普生組和塞來(lái)昔布組與安慰劑組相比都增加了AD的患病率［29］。治療結(jié)束2年后，采用MMSE檢測(cè)，給藥組也比安慰劑組得分低；4年后發(fā)現(xiàn)萘普生組與安慰劑組相比，萘普生對(duì)67%的老年人起到了保護(hù)作用［30］。

NSAIDs的這種保護(hù)作用與使用NSAIDs的時(shí)間成正比。長(zhǎng)期使用NSAIDs的患AD的概率要顯著低于短期使用［1］。此外，AopE ε4基因也能夠影響NSAIDs的保護(hù)作用。一個(gè)包含3229名受試者（＞65歲且無(wú)癡呆癥狀）歷時(shí)10年的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在NSAIDs的使用者中只有攜帶AopEε4基因的AD的發(fā)病率會(huì)下降［31］。NSAIDs的使用種類(lèi)會(huì)影響NSAIDs的保護(hù)作用。對(duì)于“鹿特丹”試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行重分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，能夠降低Aβ1-42的NSAIDs（布洛芬、舒林酸、氟比洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛）可以有效地降低AD的發(fā)病率，使用非阿司匹林類(lèi)NSAIDs能夠明顯降低認(rèn)知能力下降的概率［32］。NSAIDs的使用時(shí)機(jī)會(huì)影響NSAIDs的保護(hù)作用。NSAIDs能夠在起始階段推遲AD的發(fā)生，對(duì)于年輕一些的受試者能夠降低AD的發(fā)病率，而對(duì)于老年受試者，AD已然發(fā)生，使用NSAIDs只能起到相反作用［4］。

綜上所述，目前，從基因?qū)用娴郊?xì)胞層面的研究結(jié)果均表明神經(jīng)炎癥與AD的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)聯(lián)。此外，流行病學(xué)以及臨床前研究都進(jìn)一步證明了神經(jīng)炎癥在AD發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，同時(shí)亦證明了NSAIDs防治AD的有效性，但臨床研究的結(jié)果卻不容樂(lè)觀。神經(jīng)炎癥是AD發(fā)生的誘因還是AD的伴生結(jié)果？既然神經(jīng)炎癥與AD關(guān)系密切，那么臨床上NSAIDs的抗炎作用為何沒(méi)有作用？分析其中原因可發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)的高度復(fù)雜性，如年齡差別、疾病病程、NSAIDs種類(lèi)等都可能影響了最終治療結(jié)果的真實(shí)性。因此，目前臨床試驗(yàn)中的陰性結(jié)果還不足以否定NSAIDs對(duì)于AD的防治效果。

基于該文的文獻(xiàn)調(diào)研可為后續(xù)的研究提供些許啟示，比如NSAIDs的給藥時(shí)長(zhǎng)與防治AD的作用呈正相關(guān)；AD相關(guān)的突變基因能夠影響NSAIDs的防治效用；NSAIDs的種類(lèi)也會(huì)影響其對(duì)AD的防治作用，主要原因在于COX-1主要表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而COX-2則主要表達(dá)于椎體神經(jīng)元；此外，NSAIDs的使用時(shí)機(jī)也是實(shí)驗(yàn)中不得不考慮的一個(gè)重要環(huán)節(jié)?？傊琋SAIDs對(duì)于AD的防治仍然未有定論，但隨著研究的深入，終將能夠明確NSAIDs在防治AD過(guò)程中的作用及其機(jī)制。