劉 旻 ，陳明虎 ，魏長龍 ，趙啟亮

特發(fā)性肺纖維化（IPF）年發(fā)病率約（4.6～16.3）/10萬，患病率約（14.0～42.7）/10萬，3/5年生存率分別約為57%、43%[1]，嚴重危害人類生命健康。目前藥物治療僅吡非尼酮、尼達尼布被證實可延緩疾病進展[2]，肺移植術后5年生存率約50%～56%[1]。中藥治療IPF的臨床試驗逐漸增多，但能否延緩疾病進展尚不明確，本研究擬通過收集中藥治療IPF的隨機對照臨床試驗（RCTs），對其有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床實踐提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究類型：臨床隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種不限。2）研究對象：符合美國胸科協(xié)會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）/日本呼吸學會（JRS）/拉丁美洲胸科學會（ALAT）或中華醫(yī)學會呼吸病學分會等制定的IPF診斷標準，年齡、性別、國籍、種族不限。3）干預措施：試驗組使用中藥（或聯(lián)合西藥）治療，對照組使用安慰劑（或西藥）治療，治療周期≥6月。中藥治療包括中藥飲片或中藥制劑（如注射劑、片、丸、散、膏、丹等）。4）結局指標：肺功能[用力呼氣量（FVC）、肺總量（TLC）、肺彌散功能（DLCO）]、動脈氧分壓（PaO2）、運動耐量[6 min 步行試驗（6MWD）]、生活質(zhì)量[圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分]、癥狀（咳嗽、呼吸困難）及不良反應發(fā)生率。

1.1.2 排除標準 1）動物實驗、綜述、理論探討、經(jīng)驗總結、個案報道。2）試驗組聯(lián)合中醫(yī)外治法，如針灸、推拿、拔罐、穴位貼敷、離子導入等。3）重復發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、Pubmed、EMbase、科學引文索引（SCI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間均為從建庫至2016年8月。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索，英文檢索詞包括Chinese medicine、Chinese herbal medicine、traditional Chinese medicine、TCM、integrated traditionaland western medicine、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、cryptogenic fibrosing alveolitis等，中文檢索詞包括中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、隱源性致纖維化性肺泡炎等。

1.3 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價 兩位評價者分別進行文獻納入、排除及數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、干預措施、對照措施、結局指標、療程等，采用Cochrane偏倚風險評估工具進行方法學質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配方案隱藏、盲法（研究者、受試者、結果測量者）、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。遇到分歧時進行討論，必要時交由第三方仲裁。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結果，當P＞0.1、I2≤50%時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型，當數(shù)據(jù)無法合并時采用描述性分析，采用“倒漏斗”圖評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢索到文獻446篇，共納入研究17篇（均為中文文獻），文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 中藥治療IPF文獻檢索流程Fig.1 TCM treatment of IPF literature retrieval process

2.2 納入研究的基本特征和方法學質(zhì)量評價 17篇RCTs文獻共納入1 113例患者，其中試驗組558例（50.13%），對照組555例（49.87%）。研究設計類型包括：中藥（±輔助治療）/西藥（±輔助治療）（5篇），中藥+西藥（±輔助治療）/西藥（±輔助治療）（12篇）。研究的基本特征見表1。

納入的所有研究均提及隨機，其中2項研究采用了隨機數(shù)字表[19，22]，1項研究采用了分層隨機[21]，1項研究采用了抽信封隨機[9]，其余13項研究均未描述隨機序列如何產(chǎn)生。所有研究均未提及方案分配隱藏和盲法使用情況，未進行樣本量估算。3項研究提及失訪和退出情況并描述原因[7，21-22]，僅1項研究使用了意向性治療分析[22]，其余研究未提及病例退出、失訪、剔除信息。所有研究均因信息不全而不清楚是否存在其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 肺功能

2.3.1.1 FVC5項研究[9，16，18，21-22]（278例患者）評估了FVC%pred，異質(zhì)性檢驗P=0.07、I2=53%，采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，延緩FVC下降比較，試驗組優(yōu)于對照組 （MD=4.46，95%CI：1.87，7.04，P=0.000 7），差異有統(tǒng)計學意義；亞組分析，中藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=7.20，95%CI：1.26，13.14，P=0.02），中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=4.02，95%CI：1.09，6.94，P=0.007），差異均有統(tǒng)計學意義。

2.3.1.2 TLC6項研究[6，11-12，18，21-22]（293例患者）評估了TLC%pred，異質(zhì)性檢驗P=0.90、I2=0%，采用固定效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，延緩TLC下降比較，試驗組優(yōu)于對照組（MD=2.33，95%CI：0.54，4.12，P=0.01），差異有統(tǒng)計學意義；亞組分析，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=2.38，95%CI：0.57,4.19，P=0.01），差異有統(tǒng)計學意義，中藥（±輔助治療）組雖高于西藥（±輔助治療）組（MD=0.64，95%CI：-10.31,11.59，P=0.91），但差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.1.3 DLCO10項研究[6，9，11-12，16－19，21-22]（608例患者）評估了DLCO%pred，異質(zhì)性檢驗P=0.005、I2=62%，采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，延緩DLCO下降比較，試驗組優(yōu)于對照組（MD=3.90，95%CI：1.90，5.90，P=0.000 1），差異有統(tǒng)計學意義；亞組分析，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=3.66，95%CI：1.57，5.75，P=0.000 6），差異有統(tǒng)計學意義，中藥（±輔助治療）組雖高于西藥（±輔助治療）組（MD=5.48，95%CI：-2.35，13.30，P=0.17），但差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.2 PaO210項研究[6，11-12-14，16-17，19，21-22]（601例患者） 評估了 PaO2（mmHg），異質(zhì)性檢驗 P＜0.1、I2=88%，采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，延緩PaO2下降比較，試驗組優(yōu)于對照組（MD=4.59，95%CI：2.63，6.55，P＜0.01），差異有統(tǒng)計學意義；亞組分析，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=4.71，95%CI：2.70，6.73，P＜0.01），差異有統(tǒng)計學意義，中藥（±輔助治療）組雖高于西藥（±輔助治療）組（MD=1.80，95%CI：－5.91，9.51，P=0.65），但差異無統(tǒng)計學意義。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the study

2.3.36 MWD2項研究[20－21]（74例患者）評估了6MWD，異質(zhì)性檢驗P=0.01、I2=85%，采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，延緩6MWD下降比較，中藥+西藥（±輔助治療）組雖多于西藥（±輔助治療）組（MD=30.52，95%CI：－8.80,69.83，P=0.13），但差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.4 SGRQ評分3項研究[16，20，22]（160例患者）評估了SGRQ評分，異質(zhì)性檢驗P=0.36、I2=3%，采用固定效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，減少SGRQ評分比較，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療） 組 （MD=－7.62，95%CI：－11.21，－4.03，P＜0.01），差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.5 癥狀

2.3.5.1 咳嗽5項研究[6，8－9，11－12]（277例患者）評估了咳嗽積分，異質(zhì)性檢驗P=0.02、I2=65%，采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，減少咳嗽積分比較，試驗組優(yōu)于對照組（SMD=－0.47，95%CI：－0.88，－0.05，P=0.03），差異有統(tǒng)計學意義；亞組分析，中藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（SMD=－0.61，95%CI：－1.28，0.05，P=0.07），中藥+西藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（SMD=－0.26，95%CI：－0.67，0.16，P=0.22），但差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.5.2 呼吸困難3項研究[19－21]（194例患者）評估了呼吸困難積分，異質(zhì)性檢驗P＜0.1、I2=90%，采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，減少呼吸困難積分比較，中藥+西藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（SMD=－0.23，95%CI：－1.24，0.78，P=0.66），但差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.6 不良反應7項研究[6，10－12，20－22]（338例患者）比較了不良反應發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗P=0.20、I2=30%，采用固定效應模型統(tǒng)計分析。匯總分析，不良反應發(fā)生率比較，試驗組低于對照組（RR=0.41，95%CI：0.21，0.78，P=0.007），差異有統(tǒng)計學意義；亞組分析，中藥（±輔助治療）組低于西藥（±輔助治療）組（RR=0.19，95%CI：0.05，0.67，P=0.010）差異有統(tǒng)計學意義，中藥+西藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（RR=0.60，95%CI：0.28，1.32，P=0.20），但差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 10篇RCTs文獻比較了試驗組與對照組的DLCO，對DLCO%pred MD值的標準誤進行倒漏斗圖分析，未見明顯不對稱，見圖2。

圖2 DLCO%pred的倒漏斗圖Fig.2 The inverted funnel plot of DLCO%pred

3 討論

IPF預后不良，診斷后中位生存期約2～3 a，肺功能 （FVC、TLC、DLCO）、PaO2、SGRQ 評分、6MWD和咳嗽、呼吸困難癥狀等指標與其預后高度相關，是IPF死亡的獨立風險因素[23－25]。IPF藥物治療選擇少，2015年ATS/ERS/JRS/ALAT臨床指南已明確不推薦糖皮質(zhì)激素和N－乙酰半胱氨酸[4]?；A研究提示中藥可通過調(diào)節(jié)細胞因子網(wǎng)絡、改善氧化/抗氧化失衡、抑制細胞外基質(zhì)沉積、調(diào)節(jié)細胞凋亡等機制[26－28]抗肺纖維化，但中藥治療IPF是否可以臨床獲益尚不公認。辨證論治是中醫(yī)臨床的核心，病、人同治更易達到陰陽平衡，故中醫(yī)治療理法方藥豐富靈活，本研究納入的17項研究認為IPF虛實夾雜，虛以氣虛、氣陰兩虛為主，實以痰瘀內(nèi)阻居多，治法既包括扶正（如益氣、養(yǎng)陰），又兼有祛邪（如化痰、活血），雖多以活血為首要，但法、方、藥各異。

Meta分析結果，匯總分析，與對照組比較，試驗組可延緩肺功能（FVC、TLC、DLCO）下降，維持氧合（PaO2）和生活質(zhì)量（SGRQ評分），改善咳嗽癥狀，但不能延緩運動耐量下降和改善呼吸困難癥狀，不良反應發(fā)生率低；亞組分析，與對照組比較，中藥聯(lián)合西藥治療可延緩FVC、TLC、DLCO下降，維持PaO2水平和SGRQ評分，單純中藥治療僅能延緩FVC下降。雖然理論和基礎研究均提示抗炎、抗氧化可抑制肺纖維化，但其臨床試驗證實失敗，本研究提示，對比糖皮質(zhì)激素或抗氧化劑治療，單純中藥治療IPF也未能獲益，但中藥聯(lián)合西藥治療可延緩IPF疾病進展，推測原因，聯(lián)合治療更體現(xiàn)病、人同治原則，可能有協(xié)同、擴大抗炎或抗氧化效應，是否能激活其他抗纖維化機制，仍有待深入研究。

限于納入文獻試驗設計，本系統(tǒng)評價結論尚存在一定局限性：1）文獻中缺乏中藥與安慰劑對照，不能準確評估單純中藥治療IPF的有效性。2）僅2項研究治療周期＞6月，不能準確評估長期中藥聯(lián)合西藥治療IPF的安全性。3）納入的各項研究“療效判定標準”不同，不能準確評估中藥聯(lián)合西藥治療IPF的有效率。4）納入的各項研究受試者均為中國人，不能準確評估中藥聯(lián)合西藥治療IPF對其他人群的有效性和安全性。

綜上，觀察療程≥6月研究結果顯示，對比糖皮質(zhì)激素或抗氧化劑，中藥聯(lián)合西藥治療≥6月可延緩IPF患者肺功能下降，維持氧合和生活質(zhì)量，安全性較好，單純中藥治療未能獲益，但限于納入試驗的質(zhì)量控制差異，本系統(tǒng)評價結論尚存在局限性。

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