李王平 李春梅 潘蕾 金發(fā)光

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)的疾病，已被列入慢性病的范疇[1]。COPD的肺功能表現(xiàn)為不可逆的慢性氣道阻塞和肺過(guò)度充氣，病理肺實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為肺氣腫。晚期重度肺氣腫患者會(huì)出現(xiàn)慢性進(jìn)行性加重的呼吸困難，目前尚無(wú)減緩肺氣腫發(fā)展的藥物。近年來(lái)，經(jīng)支氣管鏡單向活瓣置入肺減容治療在國(guó)外、國(guó)內(nèi)相繼開(kāi)展，取得一定療效，屬于微創(chuàng)的治療手段[2-5]。單向活瓣置入目標(biāo)部位后，產(chǎn)生只出不進(jìn)的效應(yīng)，使得目標(biāo)肺容積減少，因此，經(jīng)支氣管單向活瓣肺減容技術(shù)可以改善殘氣量高且運(yùn)動(dòng)耐力下降的COPD患者的癥狀和運(yùn)動(dòng)耐力[6]。目前該技術(shù)主要用于重度不均質(zhì)肺氣腫的治療，也有部分嘗試用于肺大泡患者的治療。本文就我院開(kāi)展的SVS活瓣系統(tǒng)對(duì)重度異質(zhì)性肺氣腫的治療效果進(jìn)行報(bào)道。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2014年1月起至2015年10月對(duì)既往診斷COPD伴肺氣腫、已戒煙超過(guò)3月、在過(guò)去3個(gè)月內(nèi)規(guī)律使用支氣管擴(kuò)張劑及吸入糖皮質(zhì)激素的病情穩(wěn)定的重度肺氣腫患者，有意向進(jìn)行肺減容治療方可根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡在40到75歲之間；②異質(zhì)性肺氣腫判斷標(biāo)準(zhǔn)：肺氣腫累及目標(biāo)肺葉≥40%，且與同側(cè)肺葉差異≥15%；③靶區(qū)肺葉與同側(cè)肺葉葉間裂完整度≥90%(通過(guò)三維HRCT判斷)；④6 min步行試驗(yàn)(6MWT)≥140 m；⑤重度阻塞定義為：FEV1≤45%預(yù)計(jì)值；⑥過(guò)度充氣判斷標(biāo)準(zhǔn)：TLC≥100%預(yù)計(jì)值，RV≥150%預(yù)計(jì)值；⑦患者自愿參加本研究，完成要求的隨訪訪視，并簽署知情同意書(shū)；⑧無(wú)支氣管鏡操作禁忌證。

二、研究方法

1. 初篩方法： 患者進(jìn)行充分知情同意后：①采取體描標(biāo)記法進(jìn)行肺功能檢查：包括肺通氣功能檢查、流速容量曲線、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)、殘氣及彌散功能檢查，符合上述肺功能條件者，進(jìn)一步行胸部CT篩查；②患者行HRCT檢查，由第三方影像專家完成CT評(píng)估，判斷患者是否符合異質(zhì)性標(biāo)準(zhǔn)及葉間裂完整度標(biāo)準(zhǔn)并確定靶肺葉。

2. 隨機(jī)分組： 肺功能、CT檢查均符合入組條件，6MWT≥140 m患者，進(jìn)入隨機(jī)。拆取隨機(jī)信封，按信封標(biāo)識(shí)分為對(duì)照組及治療組。

3. 治療方法： 對(duì)照組按COPD治療原則進(jìn)行常規(guī)治療，治療組除常規(guī)治療外，進(jìn)行靶肺葉單向活瓣置入治療，兩組均按要求進(jìn)行復(fù)查，記錄不良事件發(fā)生情況?？傠S訪期1年，完成1年隨訪后，對(duì)照組可進(jìn)行SVS活瓣治療。

4. 經(jīng)支氣管鏡SVS系統(tǒng)置入方法(Olympus 1T-260型支氣管鏡；SVS活瓣系統(tǒng)由Olympus提供)： ①治療前準(zhǔn)備：完成支氣管鏡常規(guī)術(shù)前檢查準(zhǔn)備并確認(rèn)患者在治療前2周內(nèi)無(wú)COPD急性加重，無(wú)肺部感染發(fā)生，痰量小于30 ml/d；術(shù)前1 d給予預(yù)防性抗生素使用并霧化吸入乙酰半胱氨酸溶液化痰治療；術(shù)前再次確認(rèn)靶肺葉；行全麻前患者常規(guī)準(zhǔn)備及麻醉師病情評(píng)估并知情同意；活瓣定徑：結(jié)合使用氣道定徑套件和氣囊導(dǎo)管，測(cè)定需要在所選氣道中安置的SVS的正確規(guī)格。定徑方法：通過(guò)注射器注入無(wú)菌生理鹽水使氣囊導(dǎo)管膨脹，使膨脹的氣囊導(dǎo)管與校準(zhǔn)計(jì)上的每個(gè)孔相匹配。在定徑工作表中記錄每個(gè)孔規(guī)格的注射器上標(biāo)示的體積；②治療過(guò)程：全麻后行氣管插管，經(jīng)過(guò)氣管插管進(jìn)入支氣管鏡；支氣管鏡進(jìn)入后，依照常規(guī)檢查習(xí)慣進(jìn)行氣管、雙側(cè)主支氣管及葉段支氣管觀察，清理吸引氣道內(nèi)分泌物；將支氣管鏡置于目標(biāo)肺葉管口，觀察各段或亞段支氣管管腔形態(tài)、大小，預(yù)估需要置入活瓣數(shù)目。經(jīng)支氣管鏡工作孔道插入氣囊導(dǎo)管，到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后用注射器注入生理鹽水使氣囊膨脹，在呼氣末測(cè)定氣道的直徑并在工作表中記錄體積讀數(shù)，根據(jù)校準(zhǔn)計(jì)之前記錄的體積，選擇目標(biāo)氣道的活瓣規(guī)格；依次使用該方法確定靶段/亞段支氣管擬置入的活瓣尺寸并進(jìn)行記錄，退出定徑球囊，將支氣管鏡退至氣管下段，經(jīng)工作孔道插入活瓣安置導(dǎo)管(SVS活瓣已通過(guò)活瓣插裝器將裝載器中的活瓣轉(zhuǎn)載入活瓣安置導(dǎo)管中)，待支氣管鏡下窺及安置導(dǎo)管前端后，輕推安置導(dǎo)管推桿，使推桿與活瓣恰好接觸，操作支氣管鏡達(dá)到靶肺段/亞段支氣管，調(diào)節(jié)安置導(dǎo)管位置，使其遠(yuǎn)端的黃線標(biāo)志位于擬釋放后的活瓣近端在氣道中駐留的近似位置，固定釋放安置導(dǎo)管，輕推推桿，釋放活瓣；觀察活瓣展開(kāi)后的位置，如位置良好，繼續(xù)上步驟進(jìn)行其他靶位置活瓣釋放。如確需調(diào)整位置，則需使用活檢鉗夾活瓣移除桿取出活瓣，再按上述步驟重新置入活瓣；待肺葉所有活瓣都置入完成后，再次觀察活瓣位置，無(wú)異常后再次清理其余氣道分泌物，退鏡；③治療后處理：麻醉蘇醒后，返回病房，必要時(shí)入RICU病房進(jìn)行觀察；術(shù)后常規(guī)住院觀察至少3 d并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，治療用藥同術(shù)前，如有不良事件則進(jìn)行相應(yīng)處理；出院之前，行胸部正前位的吸氣PA和一側(cè)胸部放射影像(chest X radiography, CXR)。

5. 隨訪安排： 分別在術(shù)后1、3、6、12月進(jìn)行隨訪觀察，隨訪內(nèi)容包括：血?dú)夥治?；COPD 評(píng)估檢驗(yàn)(COPD assessment test, CAT)；改良(mMRC)問(wèn)卷；肺功能(項(xiàng)目同前述)；6MWT；CT 掃描(僅治療組在3、6、12月進(jìn)行)；

6. 療效指標(biāo)： ①主要療效指標(biāo)：第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比自基線到第1、3、6、12個(gè)月的變化在治療組和對(duì)照組之間的差異；②次要療效指標(biāo)：個(gè)月研究期間數(shù)字肺軟件測(cè)量的目標(biāo)肺葉體積減小程度；CAT評(píng)估的健康狀態(tài)；mMRC測(cè)量的呼吸困難評(píng)分；6MWT測(cè)量運(yùn)動(dòng)能力；RV及TLC變化；③安全性評(píng)估：12個(gè)月研究期間器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、入組情況分析

自2014年1月至2015年10月共篩查門(mén)、住院患者38例，其中男性37例，女性1例，最終僅納入9例進(jìn)入研究，均為男性，其中治療組5例，對(duì)照組4例，篩選失敗率為76.3%。其中篩查失敗人群最小年齡44歲，最大年齡74歲，中位年齡59歲，失敗原因依次為：①三維HRCT判斷葉間裂不完整，有血管/支氣管穿行葉間裂12例，占41.4%(12/29)；②上下葉差異度不足15% 9例，占31.0%(9/29)；③目標(biāo)肺葉肺氣腫程度不夠40% 4例，占13.8%(4/29)；④肺功能不符合2例，為T(mén)LC/RV不達(dá)標(biāo)；⑤右肺差異度不夠，左側(cè)葉間裂不完整1例；⑥不能完成6MWT 1例；⑦治療組1例治療后脫落，不納入統(tǒng)計(jì)計(jì)算。納入的9例患者基線資料，見(jiàn)表1，年齡t=0.926，P=0.423；FEV1t=0.383，P=0.727；FEV1(%預(yù)計(jì)值)t=0.317，P=0.772；RV(%預(yù)計(jì)值)t=0.646，P=0.564；TLC(%預(yù)計(jì)值)t=0.317，P=0.772；CATt=0.758，P=0.503；mMRCt=0.000，P=1.000，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者基線資料

二、手術(shù)情況

治療組5例患者中，靶肺葉位置及置入活瓣數(shù)目如下：右上葉1例，置入活瓣數(shù)目2個(gè)；左上葉2例，置入活瓣數(shù)目分別為6個(gè)和8個(gè)；左下葉2例，分別置入6個(gè)和7個(gè)，右下葉無(wú)入選病例。活瓣型號(hào)使用情況如圖1所示，其中6 mm活瓣使用比例最高，其次為7 mm活瓣，5 mm活瓣使用率最低。

圖1 活瓣型號(hào)使用情況

三、隨訪情況及觀察指標(biāo)

1. 隨訪情況： 治療組5例患者出院前胸片追蹤，2例出現(xiàn)肺不張，1例肺葉體積明顯縮小，2例胸片觀察變化不大。術(shù)后治療組1例患者在治療后拒絕進(jìn)行隨訪，脫落；對(duì)照組1例患者在完成6月隨訪后死亡，未完成12月隨訪，其余4例治療組、3例對(duì)照組患者均按期完成隨訪，對(duì)照組3例患者完成12月隨訪后擇期進(jìn)行了支氣管鏡下SVS活瓣置入術(shù)，術(shù)后2例出現(xiàn)肺不張，1例靶肺葉體積縮小。

2. 主要療效指標(biāo)： 治療組在基線與治療后第1月、第3月FEV1%明顯增高(t=3.706，P=0.034；t=3.205，P=0.049)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與對(duì)照組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組第6月隨訪時(shí)FEV1%雖仍高于基線水平，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組隨訪期FEV1%相對(duì)穩(wěn)定，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

圖2 治療組及對(duì)照組基線與隨訪期FEV1%變化

3. 次要療效指標(biāo)

(1)靶肺葉體積變化情況：治療組4例患者，其中3例靶肺葉體積明顯縮小，1例靶肺葉體積略有縮小，見(jiàn)圖3。

圖3 治療組基線期與術(shù)后第3月靶肺葉體積變化

(2)RV及TLC占預(yù)計(jì)值百分比在治療前后及觀察點(diǎn)變化情況：對(duì)照組患者(C-Patient1)因?yàn)榉喂δ芴畈荒芘浜象w描標(biāo)記法肺功能檢測(cè)，因此未能完成RV及TLC檢查。治療組3例RV在術(shù)后1月明顯減小，2例在術(shù)后保持穩(wěn)定，但在第12月隨訪時(shí)升高，1例術(shù)后RV減小，但在3月隨訪時(shí)即升高，4例患者在第12月隨訪時(shí)RV均高于術(shù)前水平。對(duì)照組1例RV在第3月隨訪時(shí)明顯升高，后維持在較高水平，1例在觀察期較基線水平下降，并維持相對(duì)穩(wěn)定；TLC占預(yù)計(jì)值百分比除對(duì)照組1例在第12月隨訪時(shí)突然升高，其余治療組及對(duì)照組患者TLC水平總體變化不大，見(jiàn)圖4、圖5。

(3)6MWT：治療組4例患者治療后6 min步行距離有不同程度改善，其中2例在治療后第3月達(dá)最佳狀態(tài)，2例在第12月達(dá)最佳狀態(tài)，但波動(dòng)明顯。對(duì)照組2例在12月隨訪時(shí)最佳，2例末次隨訪時(shí)較基線水平下降，見(jiàn)圖6。

(4)改良mMRC問(wèn)卷：對(duì)照組患者改良mMRC問(wèn)卷分級(jí)變化明顯小于治療組，治療組在第3月隨訪時(shí)分級(jí)總體情況優(yōu)于對(duì)照組，但曲線波動(dòng)較大，見(jiàn)圖7。

(5)COPD評(píng)估檢驗(yàn)(CAT)： 治療組4例COPD評(píng)估檢驗(yàn)(CAT)評(píng)分在第3月時(shí)均保持較好狀態(tài)，1例在第12月突然癥狀評(píng)分突然增加，而對(duì)照組4例總體曲線呈增高趨勢(shì)，見(jiàn)圖8。

圖4 治療組及對(duì)照組基線與隨訪期RV占預(yù)計(jì)值百分比變化

圖5 治療組及對(duì)照組基線與隨訪期TLC占預(yù)計(jì)值百分比變化

圖6 6 min步行試驗(yàn)

圖7 改良mMRC問(wèn)卷

圖8 COPD評(píng)估檢驗(yàn)

四、不良事件

治療組5例中，無(wú)因不良事件導(dǎo)致需要移除活瓣的情況發(fā)生，4例完成12月隨訪者。對(duì)照組4例，1例未能完成12月隨訪，死亡，死亡事件描述為：在胸部針灸后突發(fā)呼吸困難死亡，考慮發(fā)生氣胸。余3例完成12月隨訪。不良事件具體情況如下描述。

治療組(n=5)：輕度不良事件：咽部不適1例(與活瓣放置無(wú)關(guān))，PaCO2升高伴急性尿潴留、胸悶、乏力1例(與活瓣放置可能有關(guān))，上呼吸道感染1例(與活瓣放置無(wú)關(guān))；中度不良事件：痰不易咳出1例(與活瓣放置可能無(wú)關(guān))，發(fā)熱1例(與活瓣放置無(wú)關(guān))；重度不良事件：AECOPD 7例次(支氣管鏡復(fù)查提示患者雙側(cè)支氣管腔內(nèi)均有大量粘性分泌物，靶肺部位支氣管活瓣被分泌物覆蓋，活瓣工作不良，經(jīng)灌洗吸引后活瓣恢復(fù)工作，因而考慮不良事件與活瓣放置可能有關(guān))，全麻后蘇醒延遲2例(與治療操作有關(guān)，與活瓣放置無(wú)關(guān))；肺部痰液潴留導(dǎo)致支氣管活瓣不工作1例(與活瓣放置有關(guān))；左肺氣胸1例(術(shù)后1月增加活動(dòng)量時(shí)發(fā)生，經(jīng)胸腔閉式引流1日后肺漏氣停止，判定與活瓣放置有關(guān))。

對(duì)照組(n=4)：輕度不良事件：上呼吸道感染2例；中度不良事件：無(wú)；重度不良事件：死亡1例，AECOPD 7例次，腦梗塞1例；

討 論

經(jīng)支氣管鏡對(duì)靶肺葉支氣管置入單向活瓣進(jìn)行肺減容治療，目的是減少肺殘氣，改善肺氣腫程度相對(duì)輕的肺葉肺泡通氣量[6]。但該方法對(duì)氣道炎癥無(wú)改善作用，而慢性氣道炎癥是COPD的重要病因，因而肺減容術(shù)并不能替代支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素的療效，即便進(jìn)行了肺減容治療，仍需繼續(xù)按治療原則進(jìn)行常規(guī)治療[7]。因此，在既往的內(nèi)科肺減容治療研究，均要求在單向活瓣治療前先進(jìn)行規(guī)范的內(nèi)科治療，具體措施包括戒煙、吸入β2-受體激動(dòng)劑和膽堿能受體拮抗劑擴(kuò)張氣道以及吸入糖皮質(zhì)激素控制氣道炎癥、家庭氧療等，同時(shí)進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練。如果經(jīng)以上治療措施規(guī)律治療3月，復(fù)查肺功能、胸部CT等各項(xiàng)指標(biāo)，仍符合肺減容治療的標(biāo)準(zhǔn)，方建議進(jìn)行單向活瓣置入肺減容治療[8]。

前期研究認(rèn)為，為獲得肺減容治療的最佳療效，避免并發(fā)癥發(fā)生，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格地術(shù)前篩選，根據(jù)定量CT的計(jì)算結(jié)果和肺灌注情況選擇肺葉[8-10]。一般要求目標(biāo)肺葉肺氣腫百分?jǐn)?shù)≥40%，且與同側(cè)肺葉差異度≥15%。葉間裂完整度可通過(guò)三維HRCT評(píng)估或Chartis系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估(價(jià)值類(lèi)似)[11-12]，一般要求選定的肺葉需與同側(cè)肺葉葉間裂完整度≥90%[8]。而在最佳目標(biāo)肺葉選擇上，目前研究結(jié)果認(rèn)為，如果兩個(gè)肺葉的肺氣腫程度類(lèi)似，則選擇灌注最低的肺葉，若雙上葉肺氣腫程度相似，建議選擇左上葉[7-8]。

本組病例初篩患者38例，最后僅納入9例，篩查失敗率較高，其中葉間裂完整度不夠或有血管穿行是篩查失敗的主要原因，與重度肺氣腫患者的長(zhǎng)期慢性的肺部損傷相符[13]。而異質(zhì)性不達(dá)標(biāo)者9例，為篩查失敗的次之原因說(shuō)明均質(zhì)性肺氣腫在肺氣腫人群中占有很大比例，這部分人群并不適于進(jìn)行肺減容治療。入組的9例患者，兩組之間基線資料均衡。進(jìn)行單向活瓣置入治療5例，僅1例為右肺，且為右肺上葉，4例為左肺，上下葉各有2例，右上葉活瓣置入個(gè)數(shù)明顯少于左肺，左肺上、下葉置入個(gè)數(shù)均數(shù)相等，在活瓣的使用上，以6 mm直徑活瓣使用率最高，接近一半，而5 mm活瓣使用率最低。4例完成隨訪的治療組患者，主觀癥狀改善明顯，術(shù)后靶肺葉體積均有減小，2例出現(xiàn)肺不張，其癥狀改善優(yōu)于無(wú)肺不張者，與國(guó)外研究報(bào)道一致[14]。第1、3月FEV1%改善，較基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但無(wú)論是RV、TLC等肺功能指標(biāo)還是6MWT、mMRC、CAT等癥狀指標(biāo)，組內(nèi)和組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性評(píng)價(jià)方面，重度不良事件中，除與治療操作相關(guān)的全麻后蘇醒延遲外，2組均以AECOPD的不良事件發(fā)生率最高，其次為上感，余輕中度不良事件發(fā)生部分與本病情無(wú)關(guān)，因此組間無(wú)可比性。本組病例觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后療效和氣道分泌物多少明顯相關(guān)，治療后癥狀改善的患者均為少許或無(wú)痰的患者，而療效差的均為氣道分泌物多的患者，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，部分活瓣因分泌物多、粘稠，覆蓋或阻塞在活瓣周?chē)?，使得活瓣工作不良，出現(xiàn)漏氣現(xiàn)象，影響了療效。而對(duì)照組除1例患者因故死亡外，余3例患者在隨訪期內(nèi)的病情變化符合重度異質(zhì)性肺氣腫患者的自然病程改變。

本組資料顯示置入SVS活瓣后，靶肺體積縮小，說(shuō)明SVS活瓣減容效果明確，但由于療效的影響因素眾多，且本組資料雖基線期數(shù)據(jù)均衡，但由于樣本量過(guò)小，而個(gè)體差異大，從單個(gè)療效觀察可發(fā)現(xiàn)患者的癥狀變化、體能狀態(tài)與肺葉體積變化、肺功能變化并非是同步關(guān)系。需要注意的是，既往研究中，觀察指標(biāo)對(duì)所有肺葉體積及肺氣腫程度進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后評(píng)價(jià)研究較少，而這可能是影響單向活瓣置入療效評(píng)價(jià)的重要因素[15-16]。我們擬對(duì)本組資料中所有肺葉體積、肺氣腫程度與術(shù)后療效之間的相關(guān)性進(jìn)一步進(jìn)行分析。本研究結(jié)果不能代表活瓣治療的總體效果，尚需更多的臨床研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

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