許雷來，崔艷婷，岑夢燕，謝小紅，顧錫冬

非哺乳期乳腺炎是指發(fā)生在非哺乳期非特異性乳腺炎癥性疾病，其病因不明，包括乳腺導管擴張癥（mammary duct ectasia， MDE）/導管周圍乳腺炎（periductal mastitis，PDM）、肉芽腫性小葉乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）[1]，目前發(fā)病人數逐年遞增。雖然其本質為一組良性疾病，但膿腫反復破潰形成竇道、瘺管或潰瘍，嚴重影響患者生活質量。對于這類疾病的治療，西醫(yī)主張以手術切除為主的綜合治療，但復發(fā)率較高一直是治療的難點。對于疾病發(fā)展到后期的患者，只能采用乳房切除手術，不僅在生理而且在心理上造成不可彌補的損傷。中醫(yī)藥在非哺乳期乳腺炎的治療中具有巨大的應用前景，已有多項臨床研究表明陽和湯治療非哺乳期乳腺炎療效顯著，故我們收集了陽和湯治療非哺乳期乳腺炎的隨機對照試驗，并對其療效進行綜合評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中文數據庫與外文數據庫。檢索年限從建庫到2017年2月。中文文獻檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、學術會議論文數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國生物醫(yī)學期刊文獻數據庫、中國專利數據庫、中國科技論文數據庫、臨床醫(yī)學文獻數據庫和中華醫(yī)學會數字化期刊數據庫，外文文獻檢索 PubMed、Springer、EMBASE、MEDLINE、AGRICOLA、BIOSIS Previews、 Cochrane 圖書館。

按各數據庫的特點采取相應的檢索策略和檢索，中文檢索詞包括“陽和湯”“乳腺炎”“非哺乳期乳腺炎”“慢性乳腺炎”“漿細胞性乳腺炎”“導管周圍炎”“肉芽腫性小葉乳腺炎”和“粉刺性乳癰”。英文檢索詞包括“NPM”“PDM”“GLM”“mastitis”“non-puerperal mastitis”“periductal mastitis”“granulomatous lobular mastitis”“yang active decoction”和“Traditional Chinese Medicine”。此外，手工檢索文獻相關紙質雜志，截止時間至2017年2月。

1.2 納入標準 （1）采用隨機對照試驗，無論是否采用盲法；（2）納入患者均符合非哺乳期乳腺炎診斷標準[2]；（3）不限性別、年齡、民族； （4）治療組以陽和湯為主的中藥治療，不論劑型； （5）對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療或其他治療；（6）結局指標包含了療效評價。

1.3 排除標準 （1）半隨機對照實驗; （2）對照措施為相互對照；（3）治療組非陽和湯為主的中藥治療；（4）無相關療效評價指標。

1.4 療效評價指標 治愈：腫塊消失，瘺管愈合；好轉：紅腫疼痛消失,腫塊縮小,瘺管近愈；未愈：腫塊未消，瘺管不愈。

1.5 質量評價與資料提取 采用Cochrane風險偏倚評估工具評價納入文獻的偏倚風險[3]，主要內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性和選擇性報告研究結果及其他來源。采用改良Jadad評分法[4]對納入文獻進行評價，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。采用2人互對文獻質量進行評價，若有分歧，通過第三方共同投票解決。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用Cochrane協(xié)作網提供RevMan5.3軟件進Meta分析[5]。對計數資料，采用軟件推薦的相對危險度比值比(oddsratio,OR),以95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）表示，連續(xù)變量資料采用均數差（mean differenc,MD）以95% CI表示。若合并研究間存在異質（P＜0.1,I2≥50%），尋找異質性原因，并采用亞組分析，若未找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析，若合并研究間無異質性（P＞0.1，I2＜50% ），則采用固定效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻概述 共檢出相關研究28項，排除重復檢索、動物實驗等，初步篩選出文獻10篇，均為中文文獻。仔細閱讀二次篩選文獻的全文，最終6項隨機對照試驗被納入本系統(tǒng)評價。所有納入研究均為非哺乳期乳腺炎，在國內進行，無多中心協(xié)作研究，6項研究共納入患者491例。6項研究治療組均為陽和湯加減為主的中醫(yī)治療，對照組為單純西醫(yī)治療或其他治療。所有納入研究均明確療程。納入研究的基本特征可見表 1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻質量評價 采用改良Jadad評分標準對每項研究的文獻質量進行評價，除郭方東等[7]的研究得分＞3分外，其余研究得分均≤3分。納入研究的偏倚風險圖、偏倚風險總結圖及改良Jadad評分見表2，圖1，圖2。

表2 納入研究的改良Jadad 評分

圖1 納入研究的偏倚風險圖

圖2 納入研究的偏倚風險總結圖

2.3 結局指標 6項研究均比較了臨床療效有效率[有效率=（治愈數+好轉數）/樣本數或治愈數/樣本數]。6項研究主要結局指標、效應值及不良反應見表3。

表3 納入研究的主要結局指標、結果及不良反應

2.4 Meta分析結果 有6項研究符合入組標準，共納入491例，治療組253例，對照組238例。異質性檢驗示Chi2=3.21，P=0.67，I2=0%。提示上述研究具有同質性，故采用固定效應模型；合并效應值OR=4.60［95% CI(2.87～7.37），Z=6.35，P＜0.00001］，菱形完全居于中線的右側，提示治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖3。亞組分析顯示，治療組總有效率優(yōu)于常規(guī)手術聯合抗生素組（P＜0.0001）；治療組總有效率優(yōu)于美迪克乳腺治療儀組（P＜0.00001）；治療組總有效率優(yōu)于地塞米松加甲硝唑組（P=0.05)。漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究入組的6篇文獻潛在發(fā)表偏倚度較小。見圖4。

圖3 治療組與對照組臨床療效比較

圖4 治療組與對照組對比總有效率漏斗圖

3 討論

目前非哺乳期乳腺炎發(fā)病人數逐年增加，病變復雜，病程較長，纏綿難愈，所以治療現在尚無標準方案。西醫(yī)多采用以手術為主聯合抗生素、激素、免疫抑制劑的治療手段[12]，但藥物治療療程長、副作用大，且有復發(fā)風險。手術治療雖然治愈率高，但易破壞乳房外形，增加患者心理負擔。

中醫(yī)將本病納入“粉刺性乳癰”范疇。王洪緒《外科證治全生集?癰疽總論》曰：“世人但知一概清火而解毒，殊不知毒即是寒，解寒而毒自化清火而毒愈凝。然毒之化必由膿，膿之來必由氣血，氣血之化，必由溫也”[13]。本課題組所在的單位認為，非哺乳期乳腺炎為表陽里陰證，其本質屬陰證，治療上宜溫而不宜涼，宜通而不宜塞[13]。陽和湯治療非哺乳期乳腺炎分別在溢液期、腫塊期、膿腫期或瘺管期取得較高的療效，且不良反應較少，乳房損傷程度降低，長期療效顯著，得到同行的認可及效仿。

陽和湯方出自于清?王洪緒所著的《外科全生集 》，全方的藥物組成為生熟地、肉桂、麻黃、鹿角膠、白芥子、炮姜、甘草。生熟地具有補陰血的作用；鹿角膠助陽化氣,佐以肉桂補命門之火；白芥子化痰；炮姜、肉桂溫陽中通，諸藥合用,祛除陰凝寒痰，使氣血通暢，腫塊消散[13]。，并且從現代藥理學研究中也表明溫通藥物具有改善微循環(huán)，提高毛細血管的通透性，改善微循環(huán)障礙的作用；另外還可以改變血液流變學，促進病變位置周圍的炎癥吸收，同時促進藥物有效成分的吸收并發(fā)揮作用[14]。

本研究納入6項原始研究，Meta分析結果顯示，治療組臨床有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。并從亞組分析中可知，通過中藥陽和湯內服治療非哺乳期乳腺炎優(yōu)于常規(guī)手術聯合抗生素的治療方案，并沒有改變分析結果。表明了本研究分析結果具有可靠性。在安全性方面，未有研究報道不良反應。

本研究亦存在些不足之處：（1）納入的文獻方法學質量較低，運用改良Jadad量表評分顯示，除1篇為較高質量文獻外，其余均為低質量文獻，有描述隨機方法的共3篇；全部研究都基線水平一致；關于分配隱藏、盲法運用及選擇性報道偏倚均未描述；2篇文獻描述了失訪情況。（2）本研究中漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究所納入的6篇文獻潛在發(fā)表偏倚度較小，但從偏倚風險圖和偏倚風險總結圖中可以看到所納入的6篇文獻仍存在著其他類型的偏倚。究其原因，大多均是因為研究樣本量小，且近年來，已發(fā)表關于非哺乳期乳腺炎的中醫(yī)藥試驗文獻多從中醫(yī)基礎理論、辨證分型、中醫(yī)方藥來著手研究，但是因研究方藥并未完全相同（或未有正規(guī)的評價標準），研究缺乏說服力，更少有研究其不良反應的發(fā)生，因此偏倚無法避免。

陽和湯治療非哺乳期乳腺炎的臨床效果優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，臨床安全性較好。但由于本次系統(tǒng)評價納入的研究大部分為質量較低的研究，研究的數量及樣本量較少，本次評價只能屬于初步結論，尚待更多的多中心、高質量、設計更為嚴格的隨機對照試驗來進一步驗證其療效與安全性。

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