侯 博 曾建國

(1.福建省農業(yè)科學院畜牧獸醫(yī)研究所，福州 350013；2.湖南美可達生物資源股份有限公司，瀏陽 410300；3.湖南農業(yè)大學獸用中藥資源與中獸藥創(chuàng)制國家地方聯(lián)合工程研究中心，長沙 410128)

博落回[Macleayacordata(Willd.) R. Br.]是罌粟科博落回屬的多年生草本植物，是一種富含生物堿的傳統(tǒng)中藥材，俗稱號筒桿、山號筒等，在我國分布廣泛、資源豐富，其主要生物活性成分為異喹啉類生物堿，其中有血根堿、白屈菜紅堿、原阿片堿、別隱品堿等。博落回生物堿具有抗菌、殺蟲、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、改善肝功能、增強免疫力等多方面的生物學活性，其中血根堿作為博落回提取物(Macleayacordataextract，MCE)中最主要的生物堿發(fā)揮了重要作用。近年來，國內外研究結果表明，以血根堿為主要成分的博落回提取物在畜禽及水產經(jīng)濟動物養(yǎng)殖中還具有促生長作用，可以改善動物的生長性能。在國外，以血根堿為主要成分的博落回提取物(英文名稱為Sangrovit)作為飼料添加劑于2000年在畜禽中使用，目前已經(jīng)在歐盟、美國、日本等40多個國家和地區(qū)廣泛使用，其應用效果得到了廣泛認可，并且血根堿也曾在農業(yè)部頒發(fā)的飼料添加劑目錄中，但在2008年被農業(yè)部取消。因此，國內近年將血根堿為主要成分的博落回提取物開發(fā)注冊為二類新中獸藥[(2011)新獸藥證字34號)]，并獲得了獸藥添字批準文號[獸藥添字(2012)180415250]，已經(jīng)被農業(yè)部批準可以作為藥物飼料添加劑使用，成為飼料添加劑抗生素替代產品之一，目前在市場中已經(jīng)開始逐步推廣和應用。血根堿作為國家二類新中獸藥博落回提取物的主要成分，其具有較為廣泛的生物學活性，現(xiàn)將血根堿的生物學活性及博落回提取物在動物生產中的應用情況作一綜述。

1 血根堿的分子結構和物理性質

血根堿為苯并菲啶芐基異喹啉類生物堿，其單體早在1829年就已被提純[1]，分子式為C20H14NO4，相對分子質量為332，熔點265～267 ℃，分子結構式如圖1所示。血根堿原堿不穩(wěn)定，常以鹽形式存在，呈橘黃色粉末狀，味苦，易溶于乙醇、氯仿、丙酮、醋酸乙酯、甲醇等有機溶劑，在水中微溶，主要存在于白屈菜的全草、博落回全草、血根草的根、血水草的地上部分[2]。

圖1 血根堿的分子結構

2 血根堿的生物學活性

2.1 抗炎活性

血根堿具有很強的抗炎活性[3]，是一個強有效的核因子-κB(NF-κB)的抑制劑[4]，可以降低脂多糖(LPS)誘導的腹腔巨噬細胞腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和一氧化氮(NO)水平，降低LPS誘導的p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化水平，此外還可以降低LPS刺激小鼠的血清TNF-α水平，因此血根堿可以在體內外有效地抑制炎癥介質的表達和全身性炎癥的發(fā)生，并且還可以抑制MAPK的活化作用[5]。血根堿預處理的細胞可以顯著降低LPS刺激的趨化因子-2(CCL-2)和白細胞介素-6(IL-6)的mRNA表達；而LPS刺激8 h后，血根堿處理也可顯著降低CCL-2的mRNA表達，血根堿降低CCL-2和IL-6的mRNA表達具有與強的松十分相似的效果[6]。血根堿在牙膏和口腔沖洗液中使用時對牙齒和牙槽骨具有保護作用，其機制與NF-κB和細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)信號通路也有關[7]。新型制劑血根堿固體脂質納米粒子也可以降低小鼠血清中LPS誘導的炎性因子TNF-α、IL-6、NO水平，發(fā)揮很好的抗炎效果[8]。

在乙酸誘導的小鼠潰瘍性結腸炎模型中，前期用血根堿處理過的小鼠可以顯著降低死亡率，減少體重損失，降低病變程度和結腸濕重，此外血根堿可有效抑制p65 NF-κB蛋白的表達和髓過氧化物酶(MPO)活性的積累，血根堿對p65 NF-κB具有濃度依賴性，可以降低小鼠結腸組織和血清中的TNF-α和IL-6的水平[9]。在誘導的鼠內毒素休克模型中，血根堿(1、5和10 mg/kg)預處理的小鼠存活率顯著增加，從25%分別達到58%、75%和91%，并且體內環(huán)氧酶-2(COX-2)的mRNA表達受到顯著抑制，在LPS誘導的腹腔巨噬細胞中，血根堿可以抑制前列腺素E2(PGE2)的產生，降低COX-2蛋白的表達[10]。

2.2 抗氧化活性

活性氧自由基(ROS)是生物體正常的代謝產物，正常機體可維持其動態(tài)平衡，在應激狀態(tài)下，生物體會產生過量的ROS，造成機體的氧化損傷，如蛋白質氧化、脂質過氧化和DNA氧化損傷等。血根堿通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的酶活性發(fā)揮抗氧化作用[11]。血根堿還可以抑制血管緊縮素Ⅱ(Ang Ⅱ)誘導的NADPH氧化酶2(NOX2)的mRNA表達和ROS的生成，并且顯著降低Ang Ⅱ誘導的鼠心肌細胞系H9c2的凋亡和半胱天冬酶(Caspase)3和9的水平，其機制最有可能是通過恢復ROS介導的線粒體膜電位(MMP)下降來實現(xiàn)[12]。血紅素加氧酶-1(HO-1)作為抗氧化防御酶類，在鼠巨噬細胞RAW264.7中血根堿可以誘導核轉錄因子2(Nrf2)的核內積累，增加Hmox1基因(編碼HO-1)的表達和提高HO-1蛋白水平[13]。此外，血根堿清除2,2-二苯基-1-苦味肼基自由基(DPPH)且呈濃度依賴性，在1～100 μmol/L濃度下保護銅離子(Cu2+)/過氧化氫(H2O2)和2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二鹽酸鹽(AAPH)體系誘導的牛血清白蛋白氧化損傷及羰基化損傷，以及可顯著抑制硫酸亞鐵(FeSO4)誘導的脂質過氧化及AAPH誘導的DNA氧化損傷[14]。但是也有研究報道，血根堿在低濃度時具有顯著的抗氧化作用，而在高濃度下能誘導大鼠腸平滑肌細胞(ISMC)產生ROS、丙二醛(MDA)等氧化損傷產物，引起氧化損傷，抑制ISMC的生長，降低細胞活性[15]。因此，血根堿的氧化作用和抗氧化作用在一定程度上可能與其作用濃度有關。

2.3 對腸道健康的作用

通過離體小腸試驗證實血根堿抑制腸平滑肌活動的頻率和振幅，并且呈濃度依賴性，對乙酰膽堿、組胺、氯化鈣引起的腸平滑肌收縮的頻率和振幅有明顯的抑制作用，并且可以增強阿托品對M受體、異丙嗪對H1受體及硝苯地平對L-型鈣通道(Ica-L)的阻斷作用[16]；1 μmol/L的血根堿處理大鼠ISMC 24 h后，可以顯著抑制M2和M3受體的表達，血根堿抑制ISMC的收縮作用與蛋白激酶C(PKC)介導的信號轉導和胞內鈣離子(Ca2+)的濃度有關[17]。高濃度的血根堿(0.25～4.00 μg/mL)抑制豬腸上皮細胞(IPEC-1)的增殖，但在低濃度(0.006 25～0.010 00 μg/mL)時明顯促進IPEC-1增殖，其中血根堿濃度在0.012 5 μg/mL時的增殖促進作用達到峰值[18]。博落回提取物(主要成分為血根堿)還可以減輕葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的大鼠結腸黏膜的損傷，降低結腸炎病變，并且減弱DSS誘導的COX-2的mRNA表達，降低結腸組織中的髓過氧化物酶活性和紅細胞中還原型谷胱苷肽的水平，改善修復腸道黏膜和絨毛[19]。此外，血根堿作為芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑[20]，還可以提高飼料中氨基酸的利用率。

2.4 抗癌活性

血根堿可以抑制多種癌細胞生長并且誘導癌細胞凋亡，其原因是血根堿使癌細胞產生了ROS和內質網(wǎng)(ER)應激[21-22]，或使磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)信號通路失活而誘導癌細胞的凋亡等[23-24]。血根堿對人胃癌細胞株BGC-823細胞和人肝癌細胞株SMMC-7221細胞具有明顯的抑制作用，在一定范圍內，隨著血根堿濃度的增大、作用時間的延長和細胞濃度降低，抑制細胞增殖作用增強，凋亡率增大，并且隨著血根堿濃度增大，抑制凋亡相關蛋白B細胞淋巴瘤白血病2基因(Bcl-2)和Bcl-2相關蛋白X(Bax)表達下降[25]。血根堿抑制前列腺癌細胞的活性具有劑量依賴性，可增加DNA損傷、改變細胞凋亡，在前列腺癌細胞中可以明顯誘導細胞周期蛋白激酶抑制劑p21Waf1/Cip1和p27Kip1生成[26]。在人的許多腫瘤中，超表達的促分裂原活化蛋白激酶(MKP-1)保護腫瘤細胞避免由DNA斷裂劑和細胞應激引起的凋亡，而血根堿作為一個有效的和具有選擇性的MKP-1抑制劑，可以抑制MKP-1對腫瘤細胞的保護作用[27]。此外，血根堿可以通過干擾微管組裝動力學來抑制宮頸癌細胞HeLa細胞的增殖[28]。

2.5 抑菌作用

血根堿具有很強的抗菌活性，最初一直在牙膏和口腔沖洗液中使用，對口腔微生物具有抗菌活性[29]。血根堿對臨床分離的禽源革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抗菌活性或顯著的抑菌作用，且對沙門氏菌的活性強于常用的青霉素[30]，對金黃色葡萄球菌、腸球菌的抑制作用最強，且與現(xiàn)有抗生素不存在交叉耐藥性[31]。血根堿與抗生素(如鏈霉素、萬古霉素、氨芐西林、苯唑西林、諾氟沙星、環(huán)丙沙星)聯(lián)合使用對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌[包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)]表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用，并且還可以降低各個藥物的有效抗菌濃度[32-35]。在革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌中，血根堿可以阻止細菌的細胞分裂，在大腸桿菌中血根堿干擾cytokinetic Z-ring的形成，通過干擾FtsZ蛋白的裝配動力學來抑制細菌分裂[36]。血根堿對MRSA菌株可以誘導膜結合細胞壁自溶酶的釋放，導致細菌的溶解，并且血根堿還可以改變細胞膜的形態(tài)結構[33]。血根堿對于甲型副傷寒沙門菌、侵襲性大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌的生物被膜形成的影響大于鹽酸金霉素，并且還可以減少生物被膜內的藻酸鹽含量，顯著減少甲型副傷寒沙門菌、侵襲性大腸埃希菌生物被膜上的多糖含量和改變生物被膜的結構形態(tài)[37]。此外，血根堿還具有抗真菌和真菌生物被膜形成的能力[38-39]。

2.6 對生殖系統(tǒng)的作用

血根堿對于卵泡細胞的增殖無作用，也不改變黃體酮的生成，但在高濃度(100和300 nmol/L)下可顯著減少雌二醇的生成，可以抑制卵巢顆粒細胞血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的產生，增加過氧化物酶和過氧化氫酶的活性，高濃度的血根堿也可以增加超氧化物岐化酶的活性[40]。在豬的卵泡顆粒細胞中，血根堿抑制VEGF的生成和VEGF誘導的蛋白激酶的激活作用[41]；另有研究報道，血根堿可以引起鼠囊胚細胞的凋亡和阻礙胚胎著床，破壞鼠卵母細胞的成熟，抑制胚胎發(fā)育[42-43]。因此，血根堿對于卵巢顆粒細胞的發(fā)生以及胚胎發(fā)育可能具有負影響作用，在飼料中作為添加劑使用必須引起這方面的注意。

3 博落回提取物在動物生產中的應用

近年來，國內外研究表明，以血根堿為主要活性成分的博落回提取物已經(jīng)被用于畜禽養(yǎng)殖，具有改善動物生長性能的作用，并且可以治療胃腸道疾病，包括腹痛、腹瀉和腸道炎癥等。

3.1 豬

在斷奶仔豬飼糧中添加博落回提取物均能顯著提高仔豬的平均日采食量、平均日增重，降低仔豬的料重比，同時飼糧中添加博落回提取物后能有效預防仔豬腹瀉的發(fā)生和提高粗蛋白質表觀消化率，其促生長效果與金霉素或土霉素作用相當[44-45]。博落回提取物能夠提高斷奶仔豬血清免疫球蛋白G(IgG)含量和溶菌酶(LSZ)活性，提高巨噬細胞吞噬指數(shù)，改善免疫功能，從而增強斷奶仔豬抗病能力，改善生長性能[44-46]。博落回提取物還能顯著降低斷奶仔豬血清結合珠蛋白和血清淀粉樣蛋白A的水平，具有提高抗應激能力的作用[47]。在仔豬低蛋白質飼糧中不補充色氨酸而添加血根堿后會相對提高門靜脈血漿流率，增加門靜脈必需氨基酸和總氨基酸凈吸收量，但不影響門靜脈血漿尿素氮凈吸收量[48]。在育肥豬飼糧中添加博落回提取物不僅可以提高飼料轉化率，還可以減輕胞內勞森菌感染引起的急慢性期病理損傷[49]。此外，在出欄前使用還可以改善肉質色澤和肉pH，降低滴水損失，提高肉品質。在母豬哺乳料中添加博落回提取物，可以改善母豬應激狀態(tài)，增加母豬泌乳量，提高仔豬斷奶重。

3.2 禽

在白羽肉雞飼糧中添加博落回提取物可提高肉雞的平均日增重、飼料轉化率和平均日采食量，在粗蛋白質水平(18.8%)較低的飼糧中添加博落回提取物與正常粗蛋白質水平(19.7%)飼糧相比，可以達到相同的平均日增重和平均日采食量[50]。此外，博落回提取物還可以改善白羽肉雞相對器官重量、血清膽固醇含量、腸道菌群和肉品質[51]，降低肉雞全期的料重比和空腸NO合成酶的表達，降低腹脂含量[52]，改善免疫系統(tǒng)，提高新城疫抗體水平，提高屠宰率和增重，增加腿肌率[53]，減少肉雞消化道的病原菌，提高動物腸道健康[54]。博落回提取物與有機酸聯(lián)合使用對改善肉雞生長性能具有更好的效果[55]。博落回提取物作為飼料添加劑在黃羽肉雞中使用，能夠改善消化性能，提高平均日采食量和平均日增重，降低料重比，提高歐洲效率指數(shù)，還可以提高黃羽肉雞空腸食糜的乳酸桿菌數(shù)量，提高絨毛高度和隱窩深度的比值，提高胸肌率和腿肌率，降低胸肌在冷藏后MDA的含量，提高胴體品質，延長冷藏期[30]。在產蛋雞低蛋白質飼糧中使用血根堿可以提高細胞和體液免疫，抑制和減少回腸大腸桿菌和沙門菌的數(shù)量，增加絨毛高度和隱窩深度的比值，從而提高產蛋雞腸道健康[56]。

3.3 水產動物

博落回提取物對紅羅非魚、鯉魚和里海斜齒鳊具有促生長作用，可提高平均日增重，降低料重比，改善肥滿度，并且在鯉魚上應用時與維生素AD3E具有協(xié)同作用[57-59]。血根堿可以減少鯉魚腸道中的細菌總數(shù)和大腸菌群數(shù)，提高鯉魚對嗜水氣單胞菌的抵抗力[60]；在鯽魚中血根堿可以提高機體的免疫力和抗病性能，上調鰓、腎臟、脾臟中的白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素1β-1(IL-1β-1)、白細胞介素1β-2(IL-1β-2)、腫瘤壞死因子α-1(TNFα-1)和腫瘤壞死因子α-2(TNFα-2)的水平，降低魚鰓中趨化因子-1(CCL-1)的mRNA表達，而提高CCL-1的mRNA在腎臟和脾臟中的表達，血根堿處理還可使轉化生長因子-β(TGF-β)水平升高[61]。在南美白對蝦中，博落回提取物的抗炎作用和抗菌活性可以提高成活率[62]。

3.4 反芻動物

在奶牛飼糧中添加博落回提取物可以增加氮的利用效率，其原因部分是由于博落回提取物加強了瘤胃微生物作用，減少了瘤胃無氨氮降解作用，從而加強了瘤胃氮的消化[63]；此外，博落回提取物對奶牛的乳房炎具有改善作用。在羊飼糧中添加博落回提取物可以幫助改善由于酷暑造成生長性能下降的不良反應，這種改善作用可能是由于抗炎作用和營養(yǎng)吸收加強而形成的[64]。遺憾的是我國目前暫未注冊批準博落回提取物用于反芻動物。

4 小 結

作為飼料添加劑的飼用抗生素被廣泛用于動物生產，在預防動物疾病、提高飼料轉化率、提高動物生長性能等方面發(fā)揮了重要作用，在我國有近1/2的抗生素用于畜牧養(yǎng)殖。但隨著抗生素長期大量使用(低劑量、長期添加)，其危害和弊端日益凸顯，導致耐藥菌株增加、藥物殘留等問題，不僅嚴重威脅人類公共健康，而且對養(yǎng)殖業(yè)造成嚴重危害。因此，飼料添加劑抗生素的使用引起了世界各國政府及業(yè)內人士、專家學者的高度重視，許多發(fā)達國家通過立法的手段限制飼料添加劑抗生素的使用，其中歐盟在2006年已經(jīng)全面禁止飼料添加劑抗生素的使用，2011年韓國也全面禁止飼料添加劑抗生素的使用，美國、日本相繼也加大了對飼料添加劑抗生素使用的限制。我國對飼料添加劑抗生素使用管制、監(jiān)管也越來越嚴格，并于2017年始正式取締硫酸黏桿菌素的獸藥添字批準文號，減少由于抗生素濫用對公共健康所造成的威脅。因此開發(fā)安全、綠色、環(huán)保和高效的替代品成為當前各國學者研究的熱點領域，而中獸藥和天然植物提取物具有天然性、多功能性、低毒副作用、低殘留、無抗藥性等獨特作用，是飼料添加劑抗生素的理想替代品，其中生物堿、酮類、多糖類等生物活性成分廣泛存在，由于結構的多樣性而呈現(xiàn)出多樣的生物學活性，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、調節(jié)免疫等功能。此外，農業(yè)部于2016年正式發(fā)布《中獸藥、天然藥物預混劑通則技術要求(草案)(征求意見稿)》，因此以獸藥添字文號產品博落回提取物(主要成分為血根堿)二類新獸藥為起點，以新劑型預混劑為契機，研究和開發(fā)更多的具有防病、促生長功能的中獸藥預混劑新產品，為我國畜牧業(yè)的健康、環(huán)保、高效養(yǎng)殖提供服務。

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