郭嬌，屈建新

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，已成為嚴重危害人類生命的疾病之一，隨著我國社會生活方式的改變，其發(fā)病率逐年攀升[1,2]。冠心病在老年人群中發(fā)病率高，且預后較差、死亡率高。但冠心病的病因尚未完全闡明，除傳統(tǒng)的環(huán)境危險因素外，越來越多的研究者開始關注基因因素在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用[3-10]。隨著對冠心病發(fā)病機制研究的深入，基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）逐漸受到重視。MMP-1能降低細胞外基質中的Ⅰ、Ⅲ型膠原，主要在細胞外基質的代謝中扮演重要的角色[11]。當前有較多文獻探討了MMP-1基因-519A/G多態(tài)性與冠心病的發(fā)病風險，但這些研究結論尚不一致。因此，本研究全面檢索了國內外關于這一主題的病例-對照研究，并進行Meta分析，以期為冠心病的病因研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究對象 均為經臨床確診為冠心病的患者。

1.1.2 暴露因素 MMP-1基因-519位點突變。

1.1.3 結局指標 冠心病發(fā)病風險。

1.1.4 研究類型 病例-對照研究。

1.1.5 排除標準 重復發(fā)表者；無有效數據者。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，查找關于MMP-1基因-519A/G多態(tài)性與冠心病相關性的病例-對照研究，檢索時限均為從建庫至2016年7月，文種不限。中文檢索詞包括：冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性冠脈綜合征、心肌梗死、基質金屬蛋白酶、MMP、多態(tài)性；英文檢索詞包括：coronary heart disease、coronary artery disease、coronary atherosclerotic heart disease、acute coronary syndrome、myocardial infarction、matrix metalloproteinase-1、MMP-1、polymorphism、variation、mutation。

1.3 資料提取及質量評價 由兩位作者獨立進行文獻篩選，然后提取相關資料。提取的信息包括：第一作者、發(fā)表時間、樣本量、基因型分布、對照組哈迪-溫伯格平衡（HWE）及質量評價的相關信息。完成后交叉核對，若遇分歧，則通過咨詢第三位作者解決。質量評價采用針對觀察性研究質量評價的NOS聲明標準[12,13]。

1.4 統(tǒng)計分析 二分類資料采用比值比（odds ratio, OR）作為效應量，并計算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。計算MMP-1基因-519A/G多態(tài)性五種遺傳模型（G vs. A、GG vs. AA、AG vs. GG、GG+AG vs. AA和GG vs.AA+AG）下的冠心病易感風險[14-17]。對照組HWE檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準為0.05。異質性檢驗采用Q值，檢驗水準為0.1，若P＞0.1，表明納入研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。并采用I2值對異質性進行定量分析[18,19]。亞組分析按照對照組人種進行，敏感性分析采用排除對照組不符合HWE的研究進行。Meta分析采用Stata 12.0軟件進行[20]，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出453篇文獻，經過嚴格的篩選，最終納入6篇文獻[21-26]，共計2027例患者，1654例對照；其中英文文獻2篇，中文文獻4篇。文獻篩選流程如圖1所示。

2.2 納入研究基本特征 納入研究的特征見表1。2篇文獻的研究對象為高加索人群，其余4篇均為亞洲人群；僅有1篇文獻的對照組基因型分布不符合HWE。NOS質量評分均為6分以上。

2.3 Meta分析結果 除隱性基因模型（GG vs. AA+AG）中納入研究間無明顯異質性外（I2=34.7%，P=0.16），其余基因模型均存在較為明顯的異質性（G vs. A：I2=86.3%，P＜0.01；GG vs. AA：I2=60.1%，P=0.02；AG vs. GG：I2=86.9%，P＜0.01；GG+AG vs. AA：I2=87.7%，P＜0.01）。因此，隱性基因模型采用固定效應模型進行Meta分析，其他基因模型均采用隨機效應模型進行。

Meta分析結果顯示，MMP-1基因-519A/G多態(tài)性在等位基因模型（G vs. A：OR=0.68，95%CI：0.49～0.94，P=0.02；圖2）、雜合子模型（AG vs.AA：OR=0.62，95%CI：0.40～0.95，P=0.03）、顯性模型（GG+AG vs. AA：OR=0.61，95%CI：0.40～0.94，P=0.03）和隱性模型（GG vs.AA+AG：OR=0.76，95%CI：0.59～0.97，P=0.03）中降低冠心病發(fā)病風險，而在純合子模型中無統(tǒng)計學意義（GG vs. AA：OR=0.59，95%CI：0.35～1.00，P=0.05）（表2）。亞組分析結果顯示，降低冠心病的風險在亞洲人群中更加突出（表2）。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究基本特征及質量評價

2.4 敏感性分析結果 排除對照組不符合HWE的研究進行敏感性分析，結果顯示，雜合子模型（OR=0.73，95%CI：0.53～1.00，P=0.05）和隱性模型（OR=0.82，95%CI：0.64～1.07，P=0.14）的結果有改變（表2），其余模型均無較大的變化。提示雜合子模型和隱性模型結果的穩(wěn)健性較差，而其余模型結果的穩(wěn)健性較好。

圖2 等位基因模型G vs. A的Meta分析結果

表2 Meta分析結果及亞組分析結果

3 討論

本Meta分析共納入6篇文獻，共計2027例患者，1654例對照；其中英文文獻2篇，中文文獻4篇，NOS質量評分均為6分以上。Meta分析結果顯示，MMP-1基因-519A/G多態(tài)性在等位基因模型、雜合子模型、顯性模型和隱性模型中降低冠心病發(fā)病風險，而在純合子模型中無統(tǒng)計學意義。亞組分析結果顯示，降低冠心病的風險在亞洲人群中更加突出。

MMP-1屬于基質金屬蛋白酶家族，主要在細胞外基質的代謝中起重要作用。人類MMP-1基因定位于11q22，與其他MMP家族基因及兩個假基因緊密連鎖，全長8244bp，包含9個內含子和10個外顯子，編碼470個氨基酸[27]。目前關于MMP-1基因-519A/G多態(tài)性對冠心病的致病機制尚不清楚。Pearce等[21]認為-519位點在MMP-1基因啟動子最保守的區(qū)域，因此，該區(qū)域的多態(tài)性突變可能會影響轉錄因子與啟動子的結合，從而影響MMP-1的基因轉錄，增加MMP-1的表達水平。有研究[28-30]表明，正常動脈內膜內MMP-1含量極低，而在冠心病患者的內膜內其含量顯著增加。Lemaitre等[31]將小鼠載脂蛋白E基因敲除后，小鼠迅速發(fā)展為動脈粥樣硬化，但將人類MMP-1基因轉入小鼠后，其動脈硬化的程度顯著降低，表明MMP-1可阻止和延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。

本Meta分析發(fā)現(xiàn)，G等位基因人群的冠心病發(fā)病率顯著低于A等位基因人群，AG和GG+AG基因型人群顯著低于AA基因型人群，GG基因型人群顯著低于AA+AG基因型人群。這可能是由于-519位點G突變引起MMP-1表達水平升高，而MMP-1可能會阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，因此，攜帶G突變的人群其冠心病的發(fā)病風險顯著低于A等位基因人群。此外，MMP-1基因存在其他位點的突變，后期可聯(lián)合分析該基因其他位點的突變，進行單倍體分析，以便更加全面地分析MMP-1基因與冠心病的發(fā)生發(fā)展的關系。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究的納入研究數量及樣本量仍相對不足，因此統(tǒng)計學效能也相對不足，降低了本研究結論的可信度。其次，本研究的主要研究對象為亞洲人群，高加索人群的研究僅有2項，且亞組分析結果顯示，-519A/G多態(tài)性降低冠心病的發(fā)病風險僅在亞洲人群中觀察到，而高加索人群中無統(tǒng)計學意義。因此，本研究結論的外部有效性受到一定的限制。最后，由于納入研究報告數據的限制，未能進行單倍體分析及基因-環(huán)境交互作用分析。

綜上所述，當前證據表明，MMP-1基因-519A/G多態(tài)性可能會降低冠心病的發(fā)病風險，尤其是亞洲人群。由于納入研究的數量限制，該結論尚需進一步開展研究加以驗證。

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