于福壯,韓鴻福,郝建萍,馬 超,王淑芳,鄭云霞

(1.河北省柏鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院，河北 柏鄉(xiāng) 054000；2.河北省大廠回族自治縣人民醫(yī)院，河北 廊坊 065300；3.邢臺醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，臨床病死率較高。多數(shù)患者發(fā)病后組織病理學(xué)證實為浸潤性乳腺癌，以乳腺癌根治術(shù)為基礎(chǔ)，術(shù)后化放療結(jié)合的綜合治療是目前Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者主要治療方式。多項研究表明，手術(shù)輔以放療、化療或內(nèi)分泌藥物治療，能夠顯著抑制乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高遠期生存率，改善患者臨床預(yù)后，臨床實踐發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合放化療盡管提高了患者的有效生存率，但治療過程中患者多伴有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，患者生活質(zhì)量較差[1-2]。同時放射治療在殺滅腫瘤細(xì)胞同時，對于周圍危及靶器官損傷也得到臨床關(guān)注，特別是以放射性肺損傷、心肌損傷為代表的靶器官損害成為臨床研究熱點[3]。也有觀點認(rèn)為乳腺癌術(shù)后放化療可以影響患者免疫功能，造成暫時性機體免疫功能下降，可能增加腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移幾率。即往研究表明傳統(tǒng)醫(yī)藥對于惡性腫瘤患者具有較好輔助治療作用，可以降低不良反應(yīng)，顯著提高患者生存質(zhì)量[4]。十一味參芪片為復(fù)方中藥制劑，有研究顯示對于免疫功能調(diào)節(jié)具有促進作用，同時對于白細(xì)胞減少癥臨床療效較好[5]，但既往研究多集中在血液系統(tǒng)疾患或其他器官實體瘤研究，對于浸潤性乳腺癌研究較少。本研究探討Ⅱ、Ⅲ期左側(cè)乳腺癌根治術(shù)后患者序貫中藥十一味參芪片聯(lián)合調(diào)強放療的臨床療效影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年12月—2016年10月在柏鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院就診的Ⅱ、Ⅲ期左側(cè)乳腺癌患者172例，乳腺癌診斷分期符合中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)[6]。 患者經(jīng)X射線鉬靶、病理組織證實為左側(cè)乳腺癌，且術(shù)后病理分期均為Ⅱ～Ⅲ期；具備放射治療適應(yīng)證，術(shù)后上肢功能良好，能夠滿足放療體位要求。排除根治手術(shù)后乳腺變形、乳房下垂明顯或胸廓嚴(yán)重畸形者；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤，或乳腺癌已有嚴(yán)重遠隔轉(zhuǎn)移甚至全身性轉(zhuǎn)移，有效生存期<3個月者； 嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺心病、心力衰竭、肝腎功能不全者； 因各種原因中途退出研究者或失訪者?；颊吣挲g(61.45±7.29)歲；伴高血壓病54例，糖尿病39例，冠心病21例；乳腺癌Ⅱ期74例，Ⅲ期98例。入組患者按照入院的先后順序隨機分為研究組與對照組，每組86例。2組患者年齡、病理分期、腫瘤大小、組織學(xué)特征等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 2組患者均進行乳腺癌根治術(shù)治療。根據(jù)乳房大小、具體形態(tài)和腫瘤具體位置設(shè)計，采用縱菱形或橫月牙形切口。術(shù)后2組患者均進行常規(guī)CEF化療方案：第1天環(huán)磷酰胺500 mg/m2靜脈輸注；第1，8天5-Fu 500 mg/m2靜脈輸注；第1天表阿霉素50～100 mg/m2靜脈輸注，3周為1個周期，治療6個周期?；?周后實施調(diào)強放射治療，方法：患者取仰臥位，保證患者胸壁水平，上臂充分上抬，采用特定的乳腺托架，在乳腺瘢痕與乳房邊界兩旁用鉛絲標(biāo)記定位點，繼而行模擬CT掃描，掃描層厚為0.5 cm，每層CT圖像都應(yīng)用三維治療計劃系統(tǒng)(TPS)將采集到的圖像進行處理，勾畫出心臟和對側(cè)乳腺的輪廓。靶區(qū)勾畫：臨床靶區(qū)(CTV)為全部乳腺組織，前界選擇為皮下0.5 cm處，后界設(shè)定為緊貼胸壁，即胸壁野與同側(cè)鎖骨上、下淋巴結(jié)區(qū)。計劃靶區(qū)(PTV)由CTV向外擴展得到，內(nèi)外、頭腳方向各擴大0.8 cm，皮膚方向不擴展。采用瓦里安直線加速器6 MV-X射線進行照射，劑量選擇50 Gy/25次，對瘤床進行的補量為10 Gy/5次，PTV接受處方劑量為95%，各危及器官行嚴(yán)格劑量限定。研究組在上述治療基礎(chǔ)上給予十一味參芪片(吉林制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10900029，規(guī)格：0.3 g/片)，每次1.2 g，每日3次，在化放療期間同時服用。

表1 2組患者一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) ①入組患者均于手術(shù)前1周內(nèi)以及治療結(jié)束后抽取空腹靜脈血10 mL，4 ℃低溫離心機以3 000 r/min離心10 min,取上清置于-80 ℃冰箱儲存待測。通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清ST2蛋白水平，免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白，免疫發(fā)光法檢測血清肌鈣蛋白I,ELISA試劑盒購自美國R&D公司，肌鈣蛋白與C反應(yīng)蛋白試劑盒購自南京建成生物科技有限公司，所有操作均按照試劑盒說明書進行。②治療前后采用流式細(xì)胞儀(美國Bechman-Coulter公司生產(chǎn)的Epics XL型)檢測外周血CD4+、CD8+、Th17與CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞(TregT細(xì)胞亞群)計數(shù)，計算CD4+/CD8+和Th17/Treg比值變化。③療程結(jié)束后，參照WHO實體腫瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行療效評定。完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失，維持時間4周；部分緩解：基線病灶長徑總和縮小≥30%，維持時間4周；進展：基線病灶長徑總和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：基線病灶長徑總和縮小程度未及部分緩解或增加未達進展。④按照WHO指定的化學(xué)治療相關(guān)毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評估毒副反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例(%)表示，比較采用2檢驗。計量資料采用表示，2組比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血清ST2蛋白、肌鈣蛋白與C反應(yīng)蛋白水平比較 治療后，2組ST2蛋白水平明顯降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)；對照組肌鈣蛋白與C反應(yīng)蛋白水平均明顯升高(P均<0.05)，研究組以上指標(biāo)輕度升高。見表2。

表2 2組治療前后血清ST2蛋白、肌鈣蛋白與C反應(yīng)蛋白水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較 治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+、Th17/Treg比值均顯著升高(P均<0.05)，且研究組顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療效果比較 2組臨床有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組療效比較 例(%)

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，研究組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，具有較高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和病死率，對女性身心健康造成極大威脅。隨著乳腺癌綜合診療技術(shù)的進步，患者有效生存率得到了較大提升，部分以原位癌為代表的早期乳腺癌患者單純手術(shù)即可獲得痊愈。然而，相當(dāng)一部分患者就診時，乳腺癌臨床分期已發(fā)展到TNM Ⅱ期或Ⅲ期，其診斷和治療難度加大，手術(shù)結(jié)合化放療等綜合手段是目前治療主要策略，但治療過程中患者多伴有不同程度的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

目前，對于乳腺癌放化療過程中是否伴有機體免疫功能暫時性下降尚存在爭議。隨著分子生物學(xué)與生物免疫學(xué)研究進展，多數(shù)觀點認(rèn)為放化療在殺滅腫瘤細(xì)胞同時，對于機體免疫功能也存在一定影響[7-8]。乳腺癌在生長過程中，同時伴有免疫細(xì)胞的編輯、記憶功能變化，對于腫瘤細(xì)胞起到免疫監(jiān)視、清除、逃匿作用。早期原位癌階段，機體免疫監(jiān)視與清除起主要作用。當(dāng)腫瘤持續(xù)生長，對于機體免疫功能起到抑制作用。盡管手術(shù)切除腫瘤組織一定程度上減輕了機體腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，解除了免疫抑制，但手術(shù)應(yīng)激創(chuàng)傷、術(shù)后的放化療毒副反應(yīng)一定程度上加重了機體的免疫抑制功能，促進了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，提高了日后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)幾率提高。

放射治療是浸潤性乳腺癌的重要治療手段。乳腺區(qū)局部照射在殺滅腫瘤細(xì)胞，防治周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起到重要作用。但局部放射治療照射靶區(qū)劑量分布均一性、適形性存在差異，也帶來相關(guān)放射性肺炎、放射性心肌損傷發(fā)生率顯著上升。盡管以調(diào)強放療為代表的新興放射治療技術(shù)進展，但其臨床相關(guān)危及靶器官損傷一直是臨床研究熱點[9-10]。特別是隨著老年高齡乳腺癌臨床發(fā)病率增加，既往患者多伴有不同程度高血壓、冠心病、糖尿病、肺氣腫等病理改變，對于治療耐受性顯著下降。

近年來，中醫(yī)藥在提高治療效果、改善生命質(zhì)量方面顯示了良好的應(yīng)用前景，中藥具有活血化瘀、調(diào)和氣血、軟堅散結(jié)、疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪的獨特作用，廣泛應(yīng)用于癥瘕現(xiàn)象于各種腫瘤。中藥作為腫瘤手術(shù)、化療、放療之外的重要輔助治療方式，在抑制腫瘤生長，縮小病灶，提高機體免疫，增強抗癌療效，減輕放、化療毒副作用等方面具有獨特優(yōu)勢。十一參芪片由人參、細(xì)辛、熟地黃、澤瀉、天麻、黃芪、菟絲子、決明子、枸杞子、鹿角、當(dāng)歸等中藥組成，具有補氣養(yǎng)血、添精生髓之功效，其能夠有效減輕血液系統(tǒng)疾患患者治療后毒性反應(yīng)，顯著升高白細(xì)胞數(shù)量，提高患者化療耐受性和免疫力[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)暫時性下降，表明術(shù)后序貫放化療可以損傷機體免疫功能，造成機體抵抗力下降；但給予十一參芪片治療后，可以顯著改善細(xì)胞免疫功能。盡管本研究尚未得出臨床有效率存在差異，但研究組血清ST2蛋白水平下降幅度高于對照組，也間接證明其臨床療效。ST2蛋白是IL-1受體家族成員之一，其最初是從鼠成纖維細(xì)胞中分離純化而得到。由于信使RNA編碼序列的多樣性以及選擇性剪切的多樣性，ST2蛋白存在有多種亞型。其中可溶性ST2蛋白主要由Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，進入血液循環(huán)。可溶性的ST2蛋白與Toll樣受體有一定的相似性，在人體中發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用，其能夠與其天然配體IL-33結(jié)合，進而募集下游信號分子，如IL-1相關(guān)蛋白激酶1、IL-1相關(guān)蛋白激酶4和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6等，從而觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)，發(fā)揮其生物學(xué)功能[12]。有研究顯示，ST2能夠與IL-33結(jié)合從而誘導(dǎo)血管生成和血管通透性改變，促進腫瘤的生長和浸潤[13]。Jovanovic等[14]在對乳腺癌小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，ST2蛋白的缺失能夠使得固有免疫和獲得性免疫增強，ST2蛋白缺失的小鼠乳腺癌細(xì)胞的增殖和進展均滯后于正常小鼠。提示高血清ST2蛋白水平可能不利于患者的預(yù)后，測定血清ST2蛋白水平用于評估乳腺癌患者的臨床療效以及判斷預(yù)后具有重要臨床價值。

血清肌鈣蛋白I是心肌細(xì)胞損傷敏感指標(biāo)，其數(shù)量高低反映了心肌細(xì)胞壞死數(shù)量多少。C反應(yīng)蛋白是心血管系統(tǒng)主要炎性反應(yīng)指標(biāo)之一，其水平升高與血管內(nèi)炎癥程度存在相關(guān)性。對于左側(cè)乳腺癌患者心肌損傷是其危及器官主要損害指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，給予十一味參芪片治療可以顯著減輕心肌損傷和相關(guān)放化療毒副反應(yīng)。

綜上所述，Ⅱ、Ⅲ期左側(cè)乳腺癌根治術(shù)后行中藥十一味參芪片聯(lián)合調(diào)強放療能夠明顯提高細(xì)胞免疫功能，降低血清ST2蛋白水平，減少放射治療對于心肌損傷與相關(guān)放化療毒副反應(yīng)影響。本研究不足之處在于研究樣本量較小，研究結(jié)論有待擴大樣本量證實。同時，對于十一參芪片臨床療效機制分析有待進一步深入。

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