王 虹， 顧而立

復(fù)旦大學(xué)附屬靜安區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040

非心源性胸痛(noncardiac chest pain, NCCP)是指一類(lèi)在排除心臟原因后仍無(wú)法與缺血性心臟病鑒別的反復(fù)發(fā)作的胸痛。NCCP是一種消化科常見(jiàn)且棘手的臨床問(wèn)題，發(fā)生率為13%～33%[1]。反復(fù)發(fā)作不可解釋的胸痛可能?chē)?yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并由于反復(fù)動(dòng)用臨床和急診醫(yī)療資源而造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]，需要針對(duì)性地診斷評(píng)估癥狀產(chǎn)生的潛在原因。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、食管動(dòng)力異常和功能性胸痛是NCCP最主要的潛在原因，本文對(duì)上述原因造成的NCCP的機(jī)制和診斷作一概述。

1 GERD

GERD是NCCP中最常見(jiàn)的食管源性病因，發(fā)生率為30%～60%[3]，對(duì)GERD相關(guān)性NCCP的治療包括應(yīng)用組織胺受體拮抗劑(H2RA)和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)抑制胃酸治療均能獲得不同程度的成功。應(yīng)用短療程的高劑量PPI治療已經(jīng)作為一種非創(chuàng)傷性診斷GERD相關(guān)NCCP的方法[4]。在一項(xiàng)前瞻性、雙盲對(duì)照隨機(jī)研究中，用24 h食管pH監(jiān)測(cè)顯示為GERD的NCCP患者，用奧美拉唑治療獲得總體癥狀改善率與對(duì)照組比較有較大的提高(81%vs6%，P=0.001)[5]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧包括6個(gè)RCTs的研究也得出類(lèi)似結(jié)果[6]。該研究以PPI治療中癥狀減少50%作為終點(diǎn)，結(jié)果在有客觀GERD證據(jù)的NCCP患者中56%～85%癥狀改善，而在無(wú)GERD客觀證據(jù)的NCCP患者中只有0～17%的患者癥狀得以改善。這一研究提示，高劑量的短期PPI可以快速提供GERD作為NCCP原因的重要診斷信息，同時(shí)也表明PPI試驗(yàn)對(duì)非GERD造成的NCCP患者中的診斷價(jià)值有限。流行病學(xué)證據(jù)也支持NCCP與GERD的關(guān)聯(lián)。胸痛患者中約61.6%合并GERD。NCCP患者中同時(shí)存在GERD的發(fā)生率顯著升高，在NCCP患者中無(wú)GERD癥狀約為3.6%，偶爾有GERD癥狀為28.8%，經(jīng)常有GERD癥狀達(dá)到44%[7]。因此，GERD是造成NCCP的首位潛在原因。對(duì)GERD相關(guān)的NCCP的診斷包括以下手段。

1.1上消化道內(nèi)鏡是評(píng)估NCCP患者的必要手段在缺乏診斷GERD金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，上消化道內(nèi)鏡能夠提供確定的GERD相關(guān)性NCCP證據(jù)(糜爛性食管炎、狹窄、潰瘍和巴雷特食管)。通過(guò)上消化道內(nèi)鏡檢查提示在348例NCCP患者中有48例(14%)的患者存在肉眼或顯微鏡下食管炎的表現(xiàn)[8]。在NCCP與GERD患者內(nèi)鏡表現(xiàn)的比較研究中，WILLIAMS等[9]發(fā)現(xiàn)，在GERD和NCCP的患者中存在內(nèi)鏡下的食管炎分別為48.6%和18.6%，巴雷特食管(包括短節(jié)段)分別為29%和21%，食管裂孔疝分別為64.1%和29.1%。NCCP患者內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)的食管黏膜異常顯著低于GERD。這項(xiàng)研究提示，GERD相關(guān)的食管異常在NCCP患者中并非少見(jiàn)，但顯著低于GERD患者。還有研究[10]提示，14%NCCP患者的食管黏膜中發(fā)現(xiàn)存在的嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，對(duì)NCCP患者無(wú)論內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)任何異常都應(yīng)該取活檢標(biāo)本尋找嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)。

1.2食管pH檢測(cè)是診斷NCCP患者合并GERD的診斷工具酸反流增加是GERD的另一項(xiàng)客觀證據(jù)。通過(guò)食管pH監(jiān)測(cè)的異常酸反流提示GERD與NCCP的相關(guān)性。約50%反復(fù)發(fā)作的NCCP患者存在異常的食管酸暴露[11]。食管pH檢測(cè)，無(wú)論是導(dǎo)管引導(dǎo)還是無(wú)線(xiàn)食管pH膠囊，在內(nèi)鏡檢查陰性的患者中能夠確定是否為GERD相關(guān)的NCCP。無(wú)線(xiàn)pH膠囊能夠延長(zhǎng)到96 h，在記錄癥狀相關(guān)的反流時(shí)間中較24 h的導(dǎo)管引導(dǎo)的pH試驗(yàn)具有更高的敏感性。食管pH監(jiān)測(cè)可以測(cè)定遠(yuǎn)端食管的酸暴露時(shí)間(AET)，癥狀相關(guān)的可能性(SAP)和癥狀指數(shù)。在NCCP患者中，53.1%存在異常AET，26.5%存在SAP陽(yáng)性，25.5%存在陽(yáng)性癥狀指數(shù)[8]。

1.3多導(dǎo)腔內(nèi)阻抗和pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)在評(píng)價(jià)NCCP時(shí)優(yōu)于單純食管pH監(jiān)測(cè)一些研究揭示了聯(lián)合多導(dǎo)腔內(nèi)阻抗和pH監(jiān)測(cè)在NCCP患者的意義。非酸反流在誘導(dǎo)胸痛的意義仍然需要進(jìn)一步闡述。雖然聯(lián)合應(yīng)用上消化道內(nèi)鏡和pH監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)NCCP中的GERD患者，但不能忽視非酸反流也是導(dǎo)致胸痛的原因之一。在一項(xiàng)用24 h阻抗和pH監(jiān)測(cè)分別在使用和停用(on and off)PPI治療難治性GERD患者的研究中[12]，在PPI使用時(shí)和反酸相關(guān)的燒心數(shù)量減少，與不用時(shí)(off)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而胸痛和反流癥狀的減少在PPI“on and off”相比較時(shí)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一項(xiàng)對(duì)PPI不應(yīng)答的難治性GERD的研究[13]顯示，這些患者都存在異常的弱酸反流，而大多數(shù)患者的酸反流和弱堿反流卻在正常范圍。這樣酸和非酸反流都可能介入NCCP的發(fā)病過(guò)程。用24 h阻抗和pH監(jiān)測(cè)還有助于發(fā)現(xiàn)食管食團(tuán)從而改善發(fā)現(xiàn)NCCP患者中的GERD患者。對(duì)于PPI無(wú)效的NCCP患者，阻抗pH監(jiān)測(cè)可以用于PPI使用中，而在患者需要GERD客觀證據(jù)的患者中，阻抗和pH 監(jiān)測(cè)宜于在停用PPI時(shí)實(shí)施[14]。MIN等[15]發(fā)現(xiàn)非GERD相關(guān)的NCCP時(shí)基線(xiàn)的食管遠(yuǎn)端阻抗顯著高于GERD患者，而與對(duì)照組類(lèi)似，說(shuō)明GERD相關(guān)的NCCP的發(fā)病和食管下段的阻抗下降有關(guān)，而非GERD相關(guān)的NCCP患者基線(xiàn)時(shí)食管近端的阻抗顯著低于正常對(duì)照，表明非GERD相關(guān)的NCCP的發(fā)病可能與食管近端的阻抗下降有關(guān)聯(lián)，而食管阻抗下降被認(rèn)為是食管黏膜屏障功能下降的一個(gè)標(biāo)志。但非GERD相關(guān)的NCCP的近端食管阻抗的異常的原因尚不明了。

1.4PPI試驗(yàn)可以用于確診GERD相關(guān)的NCCP由于在NCCP中GERD患者的高比例和PPI的出色療效，在處理NCCP中給予經(jīng)驗(yàn)性PPI治療2～3個(gè)月是具有效價(jià)比的。此外，具有典型反流癥狀的NCCP較沒(méi)有典型反流癥狀的NCCP更有可能是GERD相關(guān)的NCCP。因此，經(jīng)驗(yàn)性PPI治療在有典型的反流癥狀患者中更具有效價(jià)比。與經(jīng)驗(yàn)性PPI治療形成對(duì)照的是，高劑量PPI短療程(1～2周)能夠診斷NCCP中合并GERD的患者。許多應(yīng)用不同PPI(奧美拉唑，蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑)已經(jīng)證實(shí)PPI診斷試驗(yàn)的價(jià)值。PPI試驗(yàn)同時(shí)是非創(chuàng)傷且易實(shí)施的項(xiàng)目。因此，PPI試驗(yàn)可以推薦作為初級(jí)醫(yī)療的起始診斷工具。此外，PPI試驗(yàn)相對(duì)其他診斷工具具有更好的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

然而，PPI試驗(yàn)在診斷NCCP上還存在一定的局限性。理想的劑量和療程及確切的陽(yáng)性尚未建立。穩(wěn)定地達(dá)到最大的胃內(nèi)pH>4的時(shí)間百分比發(fā)生在使用PPI 7 d后，這樣，7 d可能足夠看到PPI在有癥狀患者中的效果[16]。但也有研究對(duì)42例至少每周發(fā)作1次的NCCP患者實(shí)施PPI試驗(yàn)，第1周后在GERD相關(guān)的NCCP和非GERD相關(guān)的NCCP之間陽(yáng)性率無(wú)顯著性差異(50%vs23%)，但在2周后，GERD相關(guān)的NCCP的陽(yáng)性率(81%)顯著高于非GERD相關(guān)的NCCP(27%)。提示PPI試驗(yàn)可以用于每周至少1次發(fā)生癥狀的NCCP的有效的診斷工具，但療程必須達(dá)到2周[17]。

2 食管動(dòng)力障礙

應(yīng)用食管測(cè)壓可以評(píng)估NCCP患者的食管功能。DEKEL等[18]提出30%的NCCP的食管動(dòng)力檢查的結(jié)果是異常的。最常見(jiàn)的可獲得記錄的食管動(dòng)力異常是食管下段括約肌壓力低下(61%)，胡桃?jiàn)A子食管和非特異性食管動(dòng)力異常(10%)。然而，這些異常的動(dòng)力和胸痛的關(guān)聯(lián)仍然未明。特異的食管動(dòng)力異常如賁門(mén)失弛緩癥和彌漫性食管痙攣僅在少數(shù)NCCP患者中存在。同時(shí)，美國(guó)胃腸病學(xué)的指南在對(duì)食管測(cè)壓的的評(píng)估時(shí)并沒(méi)有將其作為胸痛的初始試驗(yàn)，由于其發(fā)現(xiàn)的特異性低，很少可能發(fā)現(xiàn)的有臨床意義的動(dòng)力異常[19]。然而，動(dòng)力測(cè)壓能夠發(fā)現(xiàn)賁門(mén)失弛緩癥、Jackhammer食管或胡桃?jiàn)A子食管能夠解釋患者的胸痛[20]。當(dāng)吞咽障礙合并胸痛時(shí)，應(yīng)用測(cè)壓技術(shù)，可能發(fā)現(xiàn)上述導(dǎo)致吞咽障礙的原發(fā)性動(dòng)力障礙。此外，食管測(cè)壓還可以用于評(píng)估非GERD相關(guān)的NCCP。雖然動(dòng)力障礙導(dǎo)致的胸痛發(fā)生率較小，但測(cè)壓技術(shù)仍在作出功能性胸痛的診斷時(shí)發(fā)揮作用[21]。此外，食管測(cè)壓還在作pH測(cè)定的電極擺放位置時(shí)確定正確的位置。這樣，食管測(cè)壓和pH監(jiān)測(cè)同時(shí)可以作為胸痛患者的初始診斷選項(xiàng)，尤其是沒(méi)有典型GERD癥狀的NCCP患者，這類(lèi)患者往往可能是非GERD相關(guān)的NCCP患者。

3 功能性胸痛

食管高敏感在非GERD相關(guān)的NCCP中發(fā)揮重要作用，不管是否存在食管動(dòng)力異常。酸灌注試驗(yàn)、氣囊擴(kuò)張和電刺激已經(jīng)用于記錄NCCP患者中的食管高敏感。與正常對(duì)照組比較，對(duì)于化學(xué)、機(jī)械或電刺激顯示對(duì)疼痛的感受閾值降低提示食管高敏感。然而，這些試驗(yàn)由于低敏感性和獲得性較低很難在臨床實(shí)踐中獲得實(shí)際應(yīng)用[22]。

診斷功能性胸痛需要陰性的心臟診斷，上消化道內(nèi)鏡、反流試驗(yàn)(pH阻抗或pH試驗(yàn)及食管測(cè)壓)。內(nèi)鏡需要食管活檢以排除嗜酸性食管炎。高分辨食管測(cè)壓需要排除主要的食管動(dòng)力障礙，如賁門(mén)失弛緩癥、Jackhammer食管、胃食管交界處流出道梗阻，食管無(wú)蠕動(dòng)和遠(yuǎn)端食管痙攣。最近，有研究[23]提出，黏膜的肥大細(xì)胞(MMCs)和食管的高敏感相關(guān)。食管源性胸痛患者已經(jīng)有報(bào)道存在食管MMCs分布的差異。MMCs的數(shù)量在NCCP患者顯著高于健康對(duì)照組。進(jìn)一步的研究需要進(jìn)一步確定MMCs在NCCP患者中的作用[24]。

4 心理合并癥

心理合并癥主要包括抑郁、焦慮和驚恐，在NCCP患者中非常常見(jiàn)。中樞因素如應(yīng)激、睡眠障礙心理疾患和幼時(shí)的負(fù)面經(jīng)歷在增加食管對(duì)各種刺激的感受上起到重要作用[25]。NCCP患者具有抑郁和焦慮的百分比從21%到53.5%和從9%到49.7%[26]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁癥狀和低生命質(zhì)量(QOL)指數(shù)與NCCP患者相關(guān)。幾乎一半的NCCP患者具有焦慮(47.9%)和抑郁(40.1%)[27]。此外，NCCP患者還有較多的睡眠問(wèn)題，在家庭中及在工作時(shí)感受壓力，較正常對(duì)照者更低的健康相關(guān)QOL指數(shù)。NCCP的男性患者抑郁和特質(zhì)焦慮較女性患者較低?？傮w而言，伴隨的心理問(wèn)題在NCCP患者中發(fā)揮重要作用。這樣，評(píng)估和適當(dāng)診斷有助于更好地控制NCCP癥狀。