王文生， 陳東風(fēng)

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400042

ISAACSON和WRIGHT在1983年初次提出了黏膜相關(guān)淋巴組織 (mucosa-associated lymphoid tissue，MALT) 淋巴瘤的概念[1]。MALT淋巴瘤屬于邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤最常見的一個亞型，因其臨床進(jìn)程緩慢而常表現(xiàn)出低度惡性，但有向高度惡性的彌漫大B淋巴瘤轉(zhuǎn)化的可能。MALT淋巴瘤作為一種B細(xì)胞淋巴瘤在很多器官中均有報道，胃腸道是最常見的結(jié)外侵犯部位，此外在肺、甲狀腺等部位也有報道。

1 流行病學(xué)

胃腸道MALT淋巴瘤大約占所有淋巴瘤5%，占原發(fā)于胃腸道淋巴瘤的35%～40%，然而原發(fā)于食管的淋巴瘤非常少見，而食管MALT淋巴瘤更是罕見，占胃腸道淋巴瘤不到1%[2]。據(jù)RUIZ-CARAZO等[3]統(tǒng)計，截止到2008年僅有10例原發(fā)于食管的MALT淋巴瘤病例被報道。通過PubMed文獻(xiàn)檢索，迄今僅有21例外文食管MALT淋巴瘤個案報道。MALT淋巴瘤在北美、澳大利亞及歐洲的發(fā)病率高于亞洲和非洲，其發(fā)病以老年為主，平均年齡60歲，女性多于男性[4]。

2 病因研究

研究已證實幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是胃MALT淋巴瘤的主要病因。DECAUDIN等[5]研究發(fā)現(xiàn)，胃部H.pylori感染可導(dǎo)致胃以外部位MALT淋巴瘤的發(fā)生，揭示了一種間接感染相關(guān)的淋巴腫瘤的新機制，即慢性局部抗原刺激會導(dǎo)致異位B細(xì)胞淋巴瘤的出現(xiàn)，提示H.pylori抗原可能作為分子模擬物誘發(fā)自身免疫反應(yīng)在MALT淋巴瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要作用。直腸、盲腸及唾液腺MALT淋巴瘤患者在H.pylori根除后也獲得緩解，提示H.pylori感染同樣在非胃MALT淋巴瘤的發(fā)病中發(fā)揮作用。原發(fā)食管淋巴瘤的病因尚不明確，有報道[6]顯示，一些原發(fā)食管淋巴瘤患者合并有HIV感染，因此學(xué)者們認(rèn)為HIV感染可能是一種危險因素。MORIYA等[7]報道了1例食管MALT淋巴瘤患者在根除H.pylori后獲得長期緩解，提示H.pylori感染與食管MALT淋巴瘤存在某種聯(lián)系。當(dāng)前證據(jù)顯示，其他病原體感染如空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)及HCV在MALT淋巴瘤發(fā)病中也起著重要作用[8]。有自身免疫性疾病的患者更易發(fā)生MALT淋巴瘤，如干燥綜合征、血小板減少性紫癜、橋本氏甲狀腺炎。干燥綜合征患者罹患非霍奇金淋巴瘤和腮腺淋巴瘤的風(fēng)險分別上升了7倍和1 000倍[9]。橋本氏甲狀腺炎患者發(fā)生甲狀腺淋巴瘤的風(fēng)險比正常人高70倍[10]。這些資料提示，食管MALT淋巴瘤與某些感染炎癥存在某種聯(lián)系，目前研究證據(jù)尚無法揭示食管局部炎癥致病機制。

MALT淋巴瘤發(fā)生的分子機制涉及多種細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變，而染色體異常激活共同的分子通路核因子NF-κB的持續(xù)活化和細(xì)胞凋亡受抑在MALT淋巴瘤的發(fā)病機制中占重要地位[11]。NF-κB通過介導(dǎo)細(xì)胞因子和生長因子如TNF-α家族 (BAFF)參與B細(xì)胞的生長、增殖，NOVAK等[12]觀測到血清中BAFF水平越高，患者預(yù)后越差，生存率越低。染色體異常在MALT淋巴瘤的發(fā)生中同樣起了十分重要的作用。最常見的染色體異常是t(11；18)(q21；q21)，胃MALT淋巴瘤患者陽性率為24%，肺MALT淋巴瘤陽性率為38%，能引起AIP2基因N末端和MALT基因C末端嵌合，而這種嵌合體可通過激活NF-κB通路導(dǎo)致瘤變[13]。這種染色體異位僅表達(dá)在MALT淋巴瘤中，且在t(11；18)(q21；q21)陽性的MALT淋巴瘤患者中未發(fā)現(xiàn)合并有其他染色體異常的情況[14]。MALT淋巴瘤患者中t(11；18)(q21；q21)陽性率具有地區(qū)差異性，在歐洲高達(dá)20%[15]，而美國僅為5%[16]。t(3；14)(p14；q32)是近期在MALT淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)的另一種染色體易位形式，據(jù)STREUBEL等[17]報道，其在MALT淋巴瘤患者中陽性率接近10%。另據(jù)SAGAERT等[18]報道，t(3；14)(p14；q32)陽性的MALT淋巴瘤患者臨床預(yù)后不佳。7%眼附屬器MALT患者及6%肺MALT患者中發(fā)現(xiàn)有t(14；18)(q32；q21)，這種染色體易位能導(dǎo)致MALT融合基因的過表達(dá)，進(jìn)而活化NF-κB信號通路，從而導(dǎo)致MALT淋巴瘤發(fā)生[13]。t(1；14)(p22；q32)常發(fā)生于肺和胃MALT淋巴瘤，陽性率分別為9%、4%，引起B(yǎng)CL10過表達(dá)參與到NF-κB信號通路的激活[13]。在MALT淋巴瘤患者中還發(fā)現(xiàn)了一些新的染色體異常，如t(1；14)(p21；q32)、t(5；14)(q34；q32)、t(9；14) (p24；q32)、t(X；14)(p11；q32)[19]，這些染色體異?？赡軙?dǎo)致癌基因的激活表達(dá)，從而參與MALT淋巴瘤的發(fā)生。

3 臨床表現(xiàn)

盡管MALT淋巴瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，然而食管MALT淋巴瘤仍然很罕見，其無典型臨床表現(xiàn)。MALT淋巴瘤如發(fā)生于胃腸道者以腹痛、腹脹、黑便、惡心、嘔吐、反酸、納差和消瘦為主，發(fā)生于眼及甲狀腺者以局部腫塊為主。王孝廉[20]報道的3例食管MALT淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)為反酸、胸骨后燒灼感、食欲不振等上消化道的非特異性癥狀，3例患者病變部位均在食管下段。BARDISI等[21]報道的1例食管MALT淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)為吞咽困難和心前區(qū)疼痛，腫塊分布于食管下段。MA等[22]對報道的17例食管MALT淋巴瘤患者分析印證了吞咽困難和異物感是最常見的癥狀，還有一些患者無任何臨床表現(xiàn)，是通過體檢發(fā)現(xiàn)食管病變。對迄今報道的21例外文食管MALT淋巴瘤病例分析，發(fā)現(xiàn)病變可發(fā)生于食管各段，但以食管下段多見，無特征性臨床癥狀，如吞咽困難、胸骨后不適、燒心反酸等，甚至有1例患者以非消化道癥狀(四肢無力)為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

4 診斷

李春霞等[23]通過對16例MALT淋巴瘤患者內(nèi)鏡表現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，消化道MALT淋巴瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)多樣，不具特異性。病變位于胃者以潰瘍型最多見，1例食管MALT淋巴瘤患者表現(xiàn)為隆起型，表面黏膜光滑。內(nèi)鏡下形態(tài)很難與消化道良惡性潰瘍、間質(zhì)瘤，以及未分化型癌等消化道疾病相鑒別，易誤診、漏診。另有研究[24]指出, 約有1/3的MALT淋巴瘤診斷時已為進(jìn)展期(≥Ⅱ期), 且有9%的患者為Ⅳ期，臨床診斷策略亟待改進(jìn)。食管MALT淋巴瘤可能需要多次內(nèi)鏡活檢病理方可確診，可通過內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)獲取大塊組織學(xué)標(biāo)本，增加病理確診的機會。歐洲ESMO學(xué)會建議，組織學(xué)檢查確診為MALT淋巴瘤的患者應(yīng)行骨髓活檢、外周血細(xì)胞學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)以評價是否有骨髓浸潤。大多數(shù)患者診斷時還需要通過原位雜交技術(shù)檢測κ和λ輕鏈對B細(xì)胞進(jìn)行克隆性分析，當(dāng)結(jié)果為陰性時，還要進(jìn)一步用PCR技術(shù)對IgH基因檢測[25]。食管MALT淋巴瘤的最終確診需要組織學(xué)病理檢查來獲得，僅僅通過CT和EUS易被誤診為平滑肌瘤等疾病[22]。18F-FDG PET/CT檢查可作為MALT淋巴瘤準(zhǔn)確分期的重要手段[26]。食管MALT淋巴瘤的準(zhǔn)確診斷有賴于完善的輔助檢查、系統(tǒng)評估，后期治療更需要充分評估患者的基礎(chǔ)情況、疾病浸潤程度及是否播散。

5 治療

5.1抗H.pylori治療對于H.pylori陽性且病變局限在黏膜層的Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤，首選抗H.pylori治療。對于H.pylori檢測陰性胃MALT 淋巴瘤患者，ESMO指南推薦也可予以抗H.pylori治療，因此，無論H.pylori陽性與否，均應(yīng)給予抗H.pylori治療。一般認(rèn)為，在有效的抗H.pylori治療后6個月內(nèi)，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查評估組織學(xué)緩解情況[27]。我國第5次H.pylori感染處理共識也指出，根除H.pylori可使約80%的早期胃MALT淋巴瘤獲得緩解，對H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤強烈推薦根除H.pylori，根除H.pylori是局部階段(Lugano Ⅰ/Ⅱ期)胃MALT淋巴瘤的一線治療方法。共識推薦四聯(lián)根治方案：質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑及2種抗生素，療程14 d[28]。

5.2化療MALT淋巴瘤對化療不敏感，因此不作為首選治療方案，僅在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時作為備選[29]?；煼桨概R床上多采用CHOP或CVP方案，也可考慮FND方案(氟達(dá)拉濱+米托蒽醌+地塞米松)。利妥昔單抗為單克隆的人CD20抗體，其可通過多種途徑殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞，臨床療效確切。對于進(jìn)展期或有系統(tǒng)癥狀的MALT淋巴瘤患者應(yīng)當(dāng)給予化療，有研究[30]發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療方案(如CHOP方案)或與利妥昔單抗聯(lián)合使用，在臨床緩解率、總體生存率方面與放療無明顯差異，但無事件生存率比放療更高，存在優(yōu)勢。

5.3放療KISHI等[31]推薦放療作為一種無創(chuàng)治療方式。國外一項研究[32]并長期隨訪顯示，適度的放療(30 Gy)能夠使胃MALT淋巴瘤患者獲得完全緩解。針對早期MALT淋巴瘤和胃MALT淋巴瘤抗H.pylori治療失敗時，中等偏低劑量的單純放療，臨床緩解率(CR)在95%以上，5年生存率也在90%以上。基于此，目前可將放療作為早期非胃MALT淋巴瘤、H.pylori陰性和抗H.pylori失敗胃MALT淋巴瘤的主要治療方法[33]。

5.4靶向CAR-TCAR-T是將T細(xì)胞受體基因和抗CD19 抗體基因嵌合，轉(zhuǎn)染至T細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后回輸給患者來治療B細(xì)胞淋巴瘤的新型靶向治療方法。臨床試驗數(shù)據(jù)表明，其對B細(xì)胞淋巴瘤的多種亞型有效，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤。更重要的是，抗CD19CAR-T對化療不敏感的淋巴瘤同樣作用明顯，長期緩解。但當(dāng)前CAR-T存在的不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征及神經(jīng)毒性限制了其臨床應(yīng)用[34]。隨著對CAR-T的研究及設(shè)計改造，其臨床前景會越來越廣闊。但CAR-T對食管MALT淋巴瘤的治療價值，目前尚未見報道。

5.5手術(shù)FISCHBACH等[35]通過一項前瞻性隨機試驗認(rèn)為，手術(shù)和保守治療臨床效果相當(dāng)，但保守治療的患者生活質(zhì)量更高。手術(shù)可不作為常規(guī)推薦，但在消化道出血、穿孔和梗阻及經(jīng)其他治療后仍有局部病灶殘留時可予考慮。

食管MALT淋巴瘤惡變潛能低，早期腫塊常位于黏膜下層，在臨床上較為罕見，易誤診，確診困難，大多數(shù)預(yù)后良好。當(dāng)患者出現(xiàn)胸骨后疼痛不適、吞咽梗阻時，除應(yīng)考慮食管炎、胃食管反流病及食管癌以外，還應(yīng)警惕少見的食管MALT淋巴瘤。當(dāng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管隆起性病變，無典型潰瘍或菜花樣結(jié)節(jié)時，必須行多塊活檢，甚至采用EMR或ESD獲得大塊組織標(biāo)本，結(jié)合形態(tài)學(xué)和免疫組化明確是否為食管MALT淋巴瘤。食管MALT淋巴瘤治療上首選標(biāo)準(zhǔn)的四聯(lián)抗H.pylori方案，必要時采用化療、放療，甚至外科手術(shù)。