劉 悅，吳士文

復(fù)方妥英麻黃茶堿片(肺寶三效片)是一種苯妥英鈉為主，且含有多種不同作用機(jī)制成分的復(fù)方制劑，常用于緩解支氣管哮喘及慢性喘息型支氣管炎。近年來(lái)，常見服用后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的個(gè)案報(bào)道，臨床表現(xiàn)多種多樣，極易誤診[1]，應(yīng)盡早明確診斷和積極治療。筆者對(duì)我院收治2例個(gè)案進(jìn)行報(bào)道,并介紹近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道的服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病歷資料。

1 病例報(bào)告

例1，男，58歲，因“進(jìn)行性行走不穩(wěn)7 d”于2016-05-09入院。7 d前淋雨受涼后出現(xiàn)行走不穩(wěn)，伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰，發(fā)熱體溫最高達(dá)38.5 ℃，自行加服復(fù)方妥英麻黃茶堿片到4片/次，4～5次/d。自感頭重腳輕，伴有視物模糊、視物成雙。后病情進(jìn)行性加重，不能獨(dú)立行走，曾就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，頭顱CT示左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔梗灶，未予系統(tǒng)治療；入院時(shí)患者仍有頭重腳輕、踩棉花感，仍有視物模糊、視物成雙、咳嗽、咳痰。既往慢性支氣管炎20余年，不規(guī)律服用“復(fù)發(fā)妥英麻黃茶堿片”治療。查體：體溫36.4 ℃，脈搏74次/min，呼吸21次/min，血壓110/70 mmHg。輪椅推入病房，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，雙肺呼吸音清，心率74次/min。神經(jīng)專科情況：神清語(yǔ)利，復(fù)視，雙側(cè)側(cè)視可見水平及旋轉(zhuǎn)眼震，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，右側(cè)跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙手輪替試驗(yàn)正常。雙下肢踝關(guān)節(jié)以下痛溫覺、音叉振動(dòng)覺、位置覺減退。病理反射未引出，克氏征陰性。入院診斷：共濟(jì)失調(diào)原因待查。復(fù)查頭顱平掃+增強(qiáng)+DWI：雙側(cè)額頂葉、左側(cè)島葉多發(fā)缺血灶。腦脊液糖 4.00 mmol/L，腦脊液墨汁染色、抗酸桿菌均正常。耳鼻喉科會(huì)診，變位試驗(yàn)非典型眼震，前庭功能未見異常。

例2，男，47歲，因“發(fā)作性頭暈1月余，加重伴行走不穩(wěn)20 d”于2016-04-24入院。1個(gè)月前勞累后出現(xiàn)頭暈，有頭昏頭沉感，主要位于右側(cè)頭部，呈發(fā)作性，自覺右眼發(fā)脹，伴有視物模糊、視物成雙，伴有惡心、嘔吐2次，多于改變頭位時(shí)明顯，平臥休息稍緩解，遂就診于當(dāng)?shù)卦\所，予“雙黃連、頭孢”輸液治療5 d未見改善，隨即就診于當(dāng)?shù)厥辛⑨t(yī)院，查頭顱CT及頭顱MRI+DWI未見明顯異常，予輸液治療(具體不詳)9 d完全緩解，出院后起初出現(xiàn)全身乏力，后在以上癥狀基礎(chǔ)上出現(xiàn)行走不穩(wěn)，不能獨(dú)立行走，呈發(fā)作性，每次持續(xù)數(shù)秒后自行恢復(fù)，伴有反應(yīng)遲鈍及雙手指端麻木，后病情進(jìn)行性加重，不能獨(dú)立行走。入院診斷：共濟(jì)失調(diào)原因待查。既往對(duì)小麥過(guò)敏。過(guò)敏性哮喘病史30年，發(fā)病時(shí)長(zhǎng)期口服“紅霉素及復(fù)方妥英麻黃茶堿片、沙丁胺醇噴劑”控制。查體：血壓140/100 mmHg，心、肺未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)：神清，言語(yǔ)流利。雙側(cè)凝視可見水平?jīng)_動(dòng)性眼震。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，于睜閉眼時(shí)無(wú)明顯差別，雙手輪替動(dòng)作可，面部及雙側(cè)肢體痛溫覺、音叉震動(dòng)覺、位置覺正常對(duì)稱存在。雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射(+)，病理反射未引出，克氏征陰性。腦脊液生化：C～TP：0.58 g/L，余正常。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗(yàn)(±)，細(xì)胞總數(shù)1007 M/L，白細(xì)胞：7。頭顱MRI+增強(qiáng)+DWI示：腦內(nèi)多發(fā)腔隙性梗死并右側(cè)側(cè)腦室前角旁片狀軟化灶，雙側(cè)額頂葉皮層下點(diǎn)狀缺血灶，雙側(cè)側(cè)腦室前角輕度白質(zhì)脫髓鞘。苯妥英鈉血藥濃度12.95 mg/L。上述患者囑停用復(fù)方妥英麻黃茶堿片，同時(shí)補(bǔ)液以加快藥物代謝，癥狀好轉(zhuǎn)出院。院外隨診呼吸內(nèi)科，?？普{(diào)整用藥。

2 討 論

復(fù)方妥英麻黃茶堿片(肺寶三效)片是以苯妥英鈉為主并含有多種作用機(jī)制不同的藥物的復(fù)方制劑。規(guī)格為每片含苯妥英鈉50 mg，除外還含有一定量的鹽酸麻黃堿、茶堿、可可堿、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏及顛茄流浸膏，推薦一次用量最大不得超過(guò)6片，每日用量最大不得超過(guò)10片。苯妥英鈉作為主要成分，可對(duì)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及消化道、肝臟、皮膚、齒齦等在內(nèi)的靶器官進(jìn)行損害，其中神經(jīng)系統(tǒng)受損最嚴(yán)重且最常見。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與劑量相關(guān)：其治療劑量的血藥濃度一般為10～20 mg/L，血藥濃度>20 mg/L可出現(xiàn)神經(jīng)過(guò)敏、焦慮、震顫、眼震，>30 mg/L可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)及記憶障礙，>40 mg/L可出現(xiàn)眩暈、嘔吐、嗜睡，>80 mg/L則可致昏迷。苯妥英鈉血藥濃度達(dá)到有效血藥濃度上限時(shí)代謝呈非線性關(guān)系，稍微增加藥物劑量便可使血藥濃度大幅上升而導(dǎo)致中毒。而且藥物代謝受肝功能影響較大，不同個(gè)體服用相同劑量苯妥英鈉時(shí)后藥代動(dòng)力學(xué)不同。有研究根據(jù)上述兩種基因的多態(tài)性不同將患者分為強(qiáng)代謝、中間代謝和弱代謝[2]。相同劑量的藥物給予強(qiáng)代謝患者可能達(dá)不到有效藥物濃度，而對(duì)弱代謝患者很可能超過(guò)最小中毒劑量。因而血清苯妥英鈉濃度是監(jiān)測(cè)苯妥英鈉中毒的重要指標(biāo)，但不是診斷藥物中毒的唯一指標(biāo)。

苯妥英鈉急性中毒主要表現(xiàn)小腦-前庭系統(tǒng)功能障礙，既往已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方妥英麻黃茶堿片超時(shí)超量服用致苯妥英鈉中毒出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀，依據(jù)病變特點(diǎn)及苯妥英鈉的血藥濃度分析，患者服藥時(shí)間長(zhǎng)、劑量大，藥物代謝能力降低，我們考慮本文兩名患者的共濟(jì)失調(diào)與苯妥英鈉的不良反應(yīng)有關(guān)。苯妥英鈉神經(jīng)損害的機(jī)制尚不明確，研究顯示長(zhǎng)期或過(guò)量服用苯妥英鈉，可致海馬齒狀回和小腦顆粒細(xì)胞損傷，減輕腦的質(zhì)量和引起肢體反射改變[3]。

然而，在既往病例報(bào)道中未見腦脊液檢查的改變，病例2中腦脊液檢查中潘氏試驗(yàn)±，腦脊液總蛋白升高。Glaser等[4]曾對(duì)亞急性或慢性苯妥英鈉腦病作了描述，這種腦病往往伴隨藥物劑量偏大及血藥濃度持續(xù)偏高，但也可發(fā)生在一般常規(guī)劑量及合適治療濃度，臨床可表現(xiàn)為腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)中度蛋白增高及輕度淋巴細(xì)胞增多，發(fā)生機(jī)制尚不清楚，推測(cè)與藥物的積累作用對(duì)腦代謝影響有關(guān)。此外，本文兩例患者中均表現(xiàn)出CSF-MBP含量增高。髓鞘堿性蛋白(MBP)是一種位于髓鞘漿膜面的膜蛋白，主要功能是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，近年來(lái)大量研究資料表明MBP 與實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化及其它許多神經(jīng)疾病有關(guān)。在CNS非脫髓鞘疾病在病變累及髓鞘或伴有髓鞘脫失時(shí)，如腦外傷、病毒性腦炎、兒童腦缺氧、腦積水、腦腫瘤等，亦有CSF-MBP不同程度的增高[5]。雖然體液中MBP 含量在許多CNS 疾患時(shí)均有不同程度增高，但對(duì)某一種神經(jīng)疾病診斷的特異性并不高，同時(shí)體液中MBP含量的高低一定程度上受病變部位的影響，皮層淺部及腦室周圍病變較皮層深部病變更易釋放入CSF。盡管如此CSF-MBP含量測(cè)定仍是反映CNS 有無(wú)實(shí)質(zhì)性損害，特別是有無(wú)髓鞘脫失的一個(gè)較異的生化指標(biāo)，其含量的高低一定程度上反映了損害的范圍及嚴(yán)重程度。最近一項(xiàng)研究顯示長(zhǎng)期服用苯妥英的患者即使沒有共濟(jì)失調(diào)的臨床證據(jù)，也存在小腦容積減少，小腦蚓部最常受累；排除其他共濟(jì)失調(diào)的因素，考慮這些影像學(xué)結(jié)構(gòu)性缺陷是苯妥英鈉的直接毒性作用所致。本文兩例患者CSF-MBP升高除了考慮存在藥物導(dǎo)致的腦組織損害，在慢性阻塞性肺疾病及慢性支氣管炎患者中，高碳酸血癥、低氧血癥的發(fā)生可導(dǎo)致血腦屏障受到破壞或其通透性發(fā)生改變，同時(shí)也可以影響苯妥英鈉代謝，進(jìn)而進(jìn)一步加重藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，從而導(dǎo)致CSF-MBP升高。作為一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查，患者癥狀好轉(zhuǎn)后未進(jìn)行腰椎穿刺復(fù)查，無(wú)法明確MBP在癥狀好轉(zhuǎn)后的含量變化，期待未來(lái)有CSF-MBP及其他生物標(biāo)志物與患者藥物使用史、個(gè)體遺傳學(xué)等更多信息相結(jié)合的神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性的后續(xù)研究。如果能顯示這些生物標(biāo)志物是疾病或毒性作用的指示物，有可能大大提高我們的診斷和治療能力，并為判斷預(yù)后提供可能。

在考慮藥物造成的神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)，應(yīng)立即停藥，給予其他藥物控制原發(fā)病。其次為加強(qiáng)補(bǔ)液、利尿以加速藥物排泄，保護(hù)重要的器官功能不受損害，必要時(shí)進(jìn)行透析。日前，體外中毒治療(EXTRIP)工作組使用標(biāo)準(zhǔn)化流程進(jìn)行了系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧，制定了苯妥英中毒患者使用體外治療(ECTR)的循證治療建議[6]。然而，由于不可逆的組織損傷或苯妥因中毒死亡發(fā)生率低以及ECTR對(duì)苯妥英清除的相對(duì)有限，工作組提出僅在嚴(yán)重苯妥英中毒的特定患者中使用ECTR。

對(duì)于復(fù)方妥英麻黃堿用藥史的老年患者，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和小腦前庭功能障礙、智能性格改變時(shí)，除與腦梗死等鑒別外，需要警惕該藥的不良反應(yīng)，減少誤診。對(duì)于患者應(yīng)加強(qiáng)藥物知識(shí)的宣教，必要時(shí)在臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)下共同進(jìn)行治療和個(gè)體化用藥且最好能監(jiān)測(cè)苯妥英鈉血藥濃度。