劉曉霞　武金寶

包頭醫(yī)學(xué)院1(014040)　包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科2

淀粉樣變性是一組由多種原因造成的蛋白錯(cuò)誤折疊形成含有反向平行β折疊片結(jié)構(gòu)的淀粉樣物質(zhì)，在臟器細(xì)胞間浸潤、沉積，最終導(dǎo)致多組織損傷、進(jìn)行性多器官功能障礙的疾病[1]。淀粉樣變性為罕見病，然而近年其診斷率不斷上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年英國系統(tǒng)性淀粉樣變性最低發(fā)病率為0.4/10萬，高峰發(fā)病年齡段為60～79歲，實(shí)際發(fā)病率可能超過0.8/10萬[2]；我國確診率亦在提高，但目前尚缺乏相應(yīng)資料。淀粉樣變性可累及多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)與受累臟器有關(guān)。胃腸道淀粉樣變性罕見，可表現(xiàn)為消化道出血、惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹脹、腹瀉等非特異性癥狀，臨床上易漏診、誤診，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)已存在多器官損傷和功能障礙，失去早期控制疾病進(jìn)展的機(jī)會(huì)，遠(yuǎn)期生存率較低。本文對淀粉樣變性以及胃腸道淀粉樣變性的最新研究進(jìn)展進(jìn)行概述，以期提高臨床工作者對胃腸道淀粉樣變性的認(rèn)識(shí)和診治水平。

一、淀粉樣變性概述

1. 常見臨床分型：根據(jù)Dember分類，淀粉樣變性在臨床上可分為局限性和系統(tǒng)性[3]，系統(tǒng)性淀粉樣變性更為多見，主要包括：①單克隆免疫球蛋白輕鏈型(AL型)，又稱原發(fā)性淀粉樣變性，主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)；②單克隆免疫球蛋白重鏈型(AH型)淀粉樣變性；③淀粉樣蛋白A型(AA型)，又稱繼發(fā)性淀粉樣變性；④遺傳性淀粉樣變性；⑤β2微球蛋白型(Aβ2M型)淀粉樣變性。AL型和AA型最為常見，后者多與感染、炎癥、外傷有關(guān)。

2. 淀粉樣蛋白前體：不同淀粉樣變性的病因和發(fā)病機(jī)制不同，導(dǎo)致其治療方案和預(yù)后存在差異。單純的臨床分型不足以指導(dǎo)臨床治療，故診斷必須根據(jù)免疫組化檢測結(jié)果對淀粉樣蛋白的前體蛋白作進(jìn)一步分型。目前已發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白有30余種，主要包括AL型、AA型、AH 型，其他尚有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型(ATTR型)、載脂蛋白AⅠ型(Apo-AⅠ型)、溶菌酶型(ALys型)、纖維蛋白原Aα型(AFib型)、胱抑 素C型(ACys型)、Aβ2M 型、白細(xì)胞趨化因子2型(ALect2型)等[4-5]。

3. 發(fā)病機(jī)制：淀粉樣蛋白的細(xì)胞毒性作用主要是由于其聚集、氧化壓力的產(chǎn)生及其與細(xì)胞膜之間的相互作用，使細(xì)胞膜穩(wěn)定性和通透性發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡通路激活[6]。

4. 臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)性淀粉樣變性可累及多個(gè)臟器[7]，包括腎臟(腎病綜合征)、心臟(限制性心肌病、心功能不全)、皮膚(淤點(diǎn)、瘀斑)、肝臟(肝腫大)、鼻咽部(間歇性鼻出血)、口腔(巨舌征、運(yùn)動(dòng)受限)、淋巴結(jié)(腫大)、關(guān)節(jié)(對稱性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎)、胃腸道(腹瀉、嘔吐、便秘、吸收不良、出血、穿孔、急性腸梗阻等并發(fā)癥)、周圍神經(jīng)(麻木、疼痛)、脾臟(脾功能減退、血小板減少、紫癜)、肺(氣短、咳血)、外分泌腺(干燥綜合征)、血管(合并凝血因子主要是Ⅹ因子缺乏或纖維蛋白溶解增強(qiáng)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加)。

5. 診斷：①有相關(guān)臟器受累的臨床表現(xiàn)。②組織活檢：HE染色淀粉樣物質(zhì)呈粉紅色、不定形、蠟樣、有特征性裂紋；剛果紅染色呈磚紅色，偏光顯微鏡下觀察到特征性的蘋果綠色雙折射可確診；電子顯微鏡下可見直徑7.5～10.0 nm、排列紊亂的無分支細(xì)纖維狀結(jié)構(gòu)。③可進(jìn)一步采用免疫組化、免疫熒光、蛋白質(zhì)質(zhì)譜、激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)(LMD/MS)技術(shù)進(jìn)行分析。④疑有遺傳性淀粉樣變性者可行基因檢測，DNA測序法可直接獲得病變的基因?qū)W證據(jù)。免疫組化或免疫熒光技術(shù)可識(shí)別沉積物的單克隆免疫球蛋白成分，據(jù)報(bào)道免疫熒光技術(shù)檢測的成功率為65%～85%，免疫組化技術(shù)為38%～87%[8]。LMD/MS技術(shù)對系統(tǒng)性淀粉樣變性的分型有較高的敏感性和特異性(100%)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)免疫學(xué)檢測手段，可作為診斷系統(tǒng)性淀粉樣變性亞型的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。

二、胃腸道淀粉樣變性的臨床特征及其發(fā)生機(jī)制

1. 臨床特征：胃腸道淀粉樣變性可累及全消化道，臨床表現(xiàn)多樣，多為非特異性，主要包括消化道出血、惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹脹、腹瀉等。胃腸道最常見的淀粉樣變性為AL型，其中λ型輕鏈錯(cuò)誤折疊多于κ型輕鏈。一項(xiàng)納入542例淀粉樣變性患者共663例胃腸道活檢組織的回顧性觀察性研究[10]顯示，AL-λ、ATTR、AL-κ、AA、Apo-AⅠ、ALys型分別占52.8%、16.2%、13.7%、10.7%、0.7%和0.7%；AL-λ型占比從胃(49.7%)至直腸(56.2%)呈上升趨勢，ATTR型占比亦呈現(xiàn)從胃(9.8%)至直腸(20.5%)上升的趨勢。有研究[11]分析了20例AL型淀粉樣變性患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)75%的患者有消化系統(tǒng)癥狀，包括納差(40%)、消化道出血(30%)、便秘或腹瀉(25%)、舌體肥大(25%)、腹脹(20%)、腹痛(10%)、肝臟腫大(35%)。患者就診時(shí)癥狀多不典型，缺乏特異性，不易作出早期診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道1例46歲男性因慢性腹痛急性發(fā)作就診，患者曾有一次黑便史，經(jīng)腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)大量積氣，術(shù)中見小腸腸壁囊樣積氣的特征性表現(xiàn)但未發(fā)現(xiàn)腸穿孔，術(shù)后行上消化道內(nèi)鏡檢查并取活檢發(fā)現(xiàn)胃腸道淀粉樣變性[12]。另有報(bào)道1例64歲男性因惡心、嘔吐就診，腹部CT檢查顯示胃高度擴(kuò)張和近端十二指腸塌陷，提示胃出口梗阻，進(jìn)一步行上消化道內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)幽門水腫，十二指腸活檢顯示AL型淀粉樣變性[13]。因此，對于不明原因體質(zhì)量減輕、有胃腸道癥狀和體征的中老年患者，不能忽略淀粉樣變性可能。

2. 胃腸道出血、穿孔發(fā)生機(jī)制：胃腸道出血是胃腸道淀粉樣變性的主要臨床表現(xiàn)之一，可表現(xiàn)為嘔血、黑便、新鮮血便，需與多種疾病進(jìn)行鑒別診斷。胃淀粉樣變性內(nèi)鏡下表現(xiàn)不一，黏膜下血腫、血泡可能是結(jié)腸淀粉樣變性的特征性表現(xiàn)[14]。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)黏膜下血腫形成是一種罕見但經(jīng)典的淀粉樣變性表現(xiàn)，大小可從數(shù)毫米至數(shù)厘米不等，血腫可迅速擴(kuò)張，導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道1例81歲女性AL型淀粉樣變性下消化道出血患者經(jīng)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜下血腫破裂[15]。淀粉樣變性引起胃腸道出血的機(jī)制考慮與淀粉樣物質(zhì)沉積致腸壁組織彈性下降、血管壁脆弱有關(guān)，且患者凝血因子(主要是Ⅹ因子)缺乏，兩者共同導(dǎo)致自發(fā)性出血，可危及生命。小腸憩室淀粉樣變性導(dǎo)致出血、穿孔極為罕見，其機(jī)制考慮為淀粉樣物質(zhì)沉積于黏膜肌層、黏膜下層、肌層和血管壁，淀粉樣蛋白沉積造成的組織結(jié)構(gòu)破壞及其前體蛋白的直接細(xì)胞毒作用導(dǎo)致小血管脆弱，引起局部缺血、腺體萎縮和黏膜受損，最終肌層被淀粉樣沉積物所取代，出現(xiàn)穿孔[16]。由于出血、穿孔、梗阻均可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患者生命，故對于小腸病變、局部缺血、不明原因腸梗阻患者，需考慮淀粉樣變性可能[17]。

3. 腸道吸收不良發(fā)生機(jī)制：淀粉樣變性患者可出現(xiàn)胃腸動(dòng)力紊亂、吸收不良等表現(xiàn)，推測可能與淀粉樣蛋白侵及腸神經(jīng)系統(tǒng)和肌層，引起胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、細(xì)菌過度生長、碳水化合物吸收不良等有關(guān), 嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)胃輕癱、假性腸梗阻。腹瀉的發(fā)生則可能與以下因素有關(guān)：①自主神經(jīng)病變引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，導(dǎo)致膽酸結(jié)合不良等，可發(fā)生腹瀉和脂肪瀉；②淀粉樣蛋白沉積于黏膜上皮，在腸腔與腸壁之間形成屏障，或沉積于血管壁造成血液供應(yīng)不足；③淀粉樣蛋白侵及腸壁和神經(jīng)導(dǎo)致結(jié)腸功能紊亂，可出現(xiàn)腹瀉與便秘交替[18]。

三、胃腸道淀粉樣變性的診斷

臨床上遇有非特異性胃腸道癥狀患者，建議行消化道內(nèi)鏡檢查，并于病變部位取活檢組織行剛果紅染色，結(jié)果陽性者需進(jìn)一步行免疫組化、免疫球蛋白電泳、LMD/MS等檢查對淀粉樣變性的亞型進(jìn)行分型。對疑似淀粉樣變性患者，剛果紅染色陰性不能排除淀粉樣變性可能，需進(jìn)一步行免疫組化等檢查加以確認(rèn)。

盡管胃腸道淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)多為非特異性，但有研究[19]發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的組織病理學(xué)形式與其內(nèi)鏡和臨床表現(xiàn)有關(guān)。AL型淀粉樣變性的淀粉樣蛋白主要沉積于黏膜肌層、黏膜下層和黏膜固有層，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為息肉樣突起和環(huán)狀襞增厚；AA型淀粉樣變性的顆粒樣淀粉樣蛋白主要沉積于黏膜固有層，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為細(xì)顆粒樣外觀，黏膜質(zhì)脆、糜爛。AL型淀粉樣變性臨床上常表現(xiàn)為便秘、機(jī)械性梗阻或慢性假性腸梗阻，而AA型淀粉樣變性則表現(xiàn)為腹瀉、吸收不良。對于胃鏡下表現(xiàn)為息肉樣、黏膜細(xì)顆粒樣、結(jié)節(jié)不平、紅斑或糜爛，結(jié)腸鏡下表現(xiàn)為片狀糜爛、黏膜下血腫、血泡、瘀斑以及結(jié)節(jié)樣隆起或不規(guī)則潰瘍的患者，應(yīng)予活檢并行剛果紅染色。有學(xué)者認(rèn)為黏膜細(xì)顆粒樣外觀(直徑 1～3 mm)和無蒂息肉樣突起(直徑4～10 mm)是胃腸道淀粉樣變性的特征性表現(xiàn)，而糜爛和潰瘍則否，因其在隨后的內(nèi)鏡檢查中可愈合或消失[20]。

關(guān)于系統(tǒng)性淀粉樣變性在不同組織中的活檢陽性率，各文獻(xiàn)報(bào)道不一。國內(nèi)一項(xiàng)納入35例原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的研究[21]顯示活檢陽性率以受累組織器官為高，分別為淋巴結(jié)100%、肝臟80.0%、腎臟66.7%、胃十二指腸黏膜60.0%，常選活檢部位陽性率依次為齒齦64.3%、腹壁脂肪55.6%、直腸黏膜40.0%、骨髓17.6%。另有研究顯示結(jié)腸活檢陽性率最高(38.3%)，其次為胃(23.1%)、直腸(16.9%)、十二指腸(15.8%)和小腸(5.9%)[12]。小腸活檢陽性率低可能與內(nèi)鏡醫(yī)師的活檢習(xí)慣以及技術(shù)局限有關(guān)。

四、淀粉樣變性的治療

1. 治療目標(biāo)：①參考AL型淀粉樣變性的血清學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)[22]，完全緩解(CR)為血清/尿液免疫球蛋白電泳陰性，輕鏈絕對值、比值正常，高水平的游離輕鏈(FLC)降至正常范圍內(nèi)，但對于伴有嚴(yán)重并發(fā)癥或治療相關(guān)不良反應(yīng)的患者，合理治療目標(biāo)為FLC降至基礎(chǔ)值的 10%；理想的部分緩解(VGPR)為受累與非受累輕鏈差值(dFLC)降至<40 mg/L；部分緩解(PR)為dFLC下降>50%。②淀粉樣變性患者多有胃腸動(dòng)力障礙，應(yīng)予調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力藥物治療。③多數(shù)患者存在吸收障礙、蛋白丟失過多造成的營養(yǎng)不良，應(yīng)予積極的對癥、支持治療以改善一般情況。④由于病情反復(fù)，患者多伴有焦慮情緒，需予適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，以增強(qiáng)患者控制病情的信心。

2. 治療方案：不同臨床表現(xiàn)的胃腸道淀粉樣變性在治療上具有共同點(diǎn)。AL型淀粉樣變性的治療主要有以下3種途徑：干擾前體蛋白產(chǎn)生，阻止淀粉樣纖維絲形成；穩(wěn)定前體蛋白的天然結(jié)構(gòu)，阻止其轉(zhuǎn)變?yōu)殄e(cuò)誤折疊蛋白；直接破壞淀粉樣蛋白纖維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，使其不能維持β折疊構(gòu)象[22]。

①免疫調(diào)節(jié)治療：免疫調(diào)節(jié)治療的目的是使AL型淀粉樣變性患者盡快達(dá)到充分、長期的血清學(xué)緩解，目前通用化療藥物包括馬法蘭、硼替佐米、來那度胺、沙利度胺。硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)和環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)是臨床上最常用的兩種化療方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對于新診斷的AL型淀粉樣變性患者，BD方案血清學(xué)應(yīng)答率為75%，CR率為45%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為45個(gè)月，1年和2年總體生存率(OS)分別為83%和76%[23]；CyBorD方案的總體應(yīng)答率為71%，CR率為40.5%，中位PFS為28.0個(gè)月，1年OS為65.2%[24]；環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)方案的血清學(xué)應(yīng)答率為74%，CR率為21%，中位OS為41個(gè)月[25]。

②自體外周血造血干細(xì)胞移植(APBSCT)：APBSCT是目前公認(rèn)療效最好的AL型淀粉樣變性治療方案，其優(yōu)點(diǎn)為能 清除克隆性漿細(xì)胞，改善受累臟器功能。單獨(dú)進(jìn)行APBSCT在CR患者中遠(yuǎn)期生存時(shí)間可超過10年[26]，移植前給予BD方案誘導(dǎo)化療效果更好。

③淀粉樣物質(zhì)抗體和新型蛋白酶體抑制劑：引起系統(tǒng)性淀粉樣變性的淀粉樣蛋白通常含有非纖維化血漿蛋白——血清淀粉樣蛋白P組分(SAP)，利用藥物CPHPC有效清除循環(huán)血液中的SAP后，組織中的SAP可被SAP IgG1單克隆抗體特異性識(shí)別，觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化，從而快速清除肝臟以及其他組織中的淀粉樣沉積物[27]?？ǚ亲裘资且环N新型不可逆性蛋白酶體抑制劑，單藥治療對難治性和復(fù)發(fā)性AL 型淀粉樣變性療效肯定，臨床試驗(yàn)顯示其血清學(xué)應(yīng)答率為77.8%(7/9)[28]。

④AA型淀粉樣變性化療藥物：繼發(fā)性AA型淀粉樣變性的化療藥物包括腫瘤壞死因子(TNF)抗體、白細(xì)胞介素-1(IL-1)拮抗劑。托珠單抗(tocilizumab)是一種IL-6受體阻滯劑，研究[29]表明其為安全、有效的繼發(fā)性淀粉樣變性治療藥物，其療效考慮歸因于繼發(fā)性淀粉樣變性多與創(chuàng)傷、炎癥有關(guān)，存在炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子異常增多。

⑤手術(shù)治療：胃腸道局限性淀粉樣變性經(jīng)手術(shù)治療可獲得長期緩解，但系統(tǒng)性淀粉樣變性累及胃腸道患者的總體預(yù)后較差，即使接受藥物化療，總體生存期亦僅為12～15個(gè)月[30]。據(jù)報(bào)道局限性直腸淀粉樣變性可通過經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)完全切除病變，從而縮短住院天數(shù)、減少術(shù)后并發(fā)癥、保留器官功能并減少復(fù)發(fā)[31]。

五、結(jié)語

綜上所述，胃腸道淀粉樣變性臨床癥狀不典型，患者多有吸收不良、惡病質(zhì)表現(xiàn)。臨床工作者應(yīng)提高對該病的認(rèn)識(shí)，以期早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)，改善患者生活質(zhì)量。

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