潘榮，于玲，王濤，師娟子

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003)

從1978年世界首例試管嬰兒的誕生，到促排卵藥物在ART技術(shù)中的應(yīng)用，ART技術(shù)從每個月經(jīng)周期單卵泡發(fā)育走向多個卵泡發(fā)育，大大提高了妊娠率及活產(chǎn)率。每個取卵周期活產(chǎn)率是接受ART助孕夫婦及生殖醫(yī)生的重要關(guān)注點(diǎn)。

有關(guān)獲卵數(shù)與活產(chǎn)率的研究大多是關(guān)于獲卵數(shù)與新鮮移植周期活產(chǎn)率的研究，而單次取卵周期獲卵數(shù)與累計(jì)活產(chǎn)率的相關(guān)性研究仍然鮮見。本文探討獲卵數(shù)與IVF/ICSI累積活產(chǎn)率的相關(guān)性，以單次取卵周期移植后獲得活產(chǎn)或移植完所有胚胎無活產(chǎn)為研究終點(diǎn)，旨在了解獲卵數(shù)與累計(jì)活產(chǎn)率的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年4月1日至2015年6月31日因不孕癥在本生殖中心行ART助孕的患者，共4 975例。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次IVF/ICSI助孕的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胚胎移植前遺傳學(xué)篩查及自然周期的患者；(2)無獲卵患者；(3)卵母細(xì)胞冷凍保存及受卵患者；(4)攢胚胎患者；(5)未移植完胚胎就再次促排卵的患者；(6)隨訪至今仍未移植完胚胎的患者。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共4 975例，根據(jù)獲卵數(shù)的不同將患者分為6組：A組(1～3枚)，B組(4～6枚)，C組(7～9枚)，D組(10～15枚)，E組(16～20枚)，F(xiàn)組(>20枚)。

二、研究方法

1.促排卵方案：符合IVF助孕標(biāo)準(zhǔn)的患者，進(jìn)行常規(guī)激動劑方案、拮抗劑方案、其他方案(如微刺激方案等)的促排卵治療。

2.取卵及受精：卵泡達(dá)到常規(guī)取卵標(biāo)準(zhǔn)后，注射人絨毛膜促性腺激素(珠海麗珠)5 000～10 000 U，36 h后行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下取卵。受精方式為IVF、ICSI或IVF+ICSI。

3.移植：新鮮周期移植患者取卵后第3日進(jìn)行胚胎移植，取卵后第5日進(jìn)行囊胚移植。冷凍周期移植患者轉(zhuǎn)化后第4日行胚胎移植或第6日行囊胚移植。

4.黃體支持：取卵后當(dāng)日或冷凍周期轉(zhuǎn)化內(nèi)膜日即開始給予黃體酮(浙江仙琚)20～60 mg/日肌肉注射。

5.隨訪：所有患者隨訪2年，首次活產(chǎn)或移植完所有胚胎仍無活產(chǎn)為研究的終點(diǎn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料比較用單因素ANOVA檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用LSD法；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及Fisher’s精確檢驗(yàn)，并采用Logistic回歸方法進(jìn)行多因素進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況的比較

患者平均年齡為(29.89±4.56)歲，平均基礎(chǔ)FSH(bFSH)(6.89±2.32)U/L。A～F組的患者年齡逐漸下降，bFSH逐漸降低，組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。A～F組在不孕因素構(gòu)成及體重指數(shù)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

二、各組促排卵周期內(nèi)情況比較

A～F組的Gn用量逐漸減少，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A～F組的Gn天數(shù)無顯著差異(P>0.05)；A組患者的拮抗劑及其它促排卵方案所占比顯著高于其它B～F組(P<0.05)，且A組的IVF+ICSI受精例數(shù)為0例，這可能與我科促排卵方案選擇及受精方式的選擇側(cè)重不同有關(guān)(表2)。

三、各組結(jié)局的比較

納入患者中共活產(chǎn)3 390例，平均累計(jì)活產(chǎn)率68.1%。A～F組的累計(jì)活產(chǎn)率及因卵巢過度刺激綜合征(OHSS)傾向全胚冷凍的周期均顯著增加，組間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；F組的2PN率顯著低于其它組(P<0.05)，且F組的可移植胚胎率顯著低于A、D、E組(P<0.05)。A組因無可移植胚胎取消移植的周期比例(25.5%)高于B～F組(P<0.05)；新鮮周期移植共3 272例，平均活產(chǎn)率為53.5%。A組的新鮮周期活產(chǎn)率顯著低于其它組(P<0.05)；F組新鮮周期移植的活產(chǎn)率較D及E組下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表1 各組患者一般情況的比較[(-±s)，n(%)]

注：*各組之間比較，P<0.05

表2 各組促排卵周期內(nèi)情況比較 [(-±s)，n(%)]

注：*各組之間比較，P<0.05

四、累積活產(chǎn)率的Logistic多因素分析

B～F組累積活產(chǎn)率分別是A組的3倍[OR3.456，95%CI(2.562，4.662)]、6倍[OR5.845，95%CI(4.324，7.901)]、8倍[OR8.625，95%CI(6.446，11.539)]、13倍[OR13.001，95%CI(9.410，17.961)]、17倍[OR17.387，95%CI(12.168，24.84)]；年齡30～≤35歲及≥40的患者累積活產(chǎn)率分別只有年齡≤30歲患者1/2及1/4[OR0.243，95%CI(0.165，0.357)]。促排卵方案、受精方式等對累積活產(chǎn)率無影響(P>0.05)。

表3 各組結(jié)局的比較[n(%)]

注：*與A組比較，P<0.05；￥與B組比較，P<0.05；#與C組比較，P<0.05；$與D組比較，P<0.05；&與E組相比，P<0.05；Δ與F組相比，P<0.05

表4 累積活產(chǎn)率的Logistic多因素分析

討 論

本文通過對4 975周期首次進(jìn)行IVF/ICSI助孕患者的妊娠結(jié)局分析，發(fā)現(xiàn)獲卵數(shù)是累積活產(chǎn)率的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)，隨著獲卵數(shù)的增加患者活產(chǎn)的概率增加。當(dāng)獲卵數(shù)>20枚時的活產(chǎn)概率約是獲卵數(shù)1～3枚組的17倍[OR17.387，95%CI(12.168，24.84)]。卵巢低反應(yīng)的患者活產(chǎn)率的下降，隨著獲卵數(shù)的增加，累積活產(chǎn)率增加，同時無可移植胚胎取消移植的周期所占比例顯著下降(P<0.05)，這可能與獲卵數(shù)增多伴隨可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)增加有關(guān)。有研究顯示獲卵數(shù)>16枚時約70%的周期可冷凍保存的胚胎，而獲卵4～10枚時只有約40%周期有可冷凍保存的胚胎。

有關(guān)卵巢高反應(yīng)患者新鮮移植后妊娠結(jié)局的研究結(jié)果常常相差甚遠(yuǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)卵巢高反應(yīng)患者種植率下降、卵母細(xì)胞染色體異常率升高，也有研究發(fā)現(xiàn)卵巢高反應(yīng)組的優(yōu)質(zhì)胚胎的碎片率及種植率并未受到損傷，而且胚胎非整倍體率與胚胎的數(shù)目并無關(guān)聯(lián)。本文的研究結(jié)果提示，獲卵數(shù)的增加并不損傷累積活產(chǎn)率，然而新鮮移植周期的活產(chǎn)率在16～20枚組達(dá)到高峰，在獲卵數(shù)>20枚組反而下降，這種獲卵數(shù)達(dá)到一定界限時新鮮周期移植的活產(chǎn)率并不隨著獲卵數(shù)的增加而增高的趨勢，Steward等及Sunkara等的研究結(jié)果也呈現(xiàn)出這種趨勢，這可能與高雌激素狀態(tài)影響胚胎種植有關(guān)。

本文結(jié)果顯示隨著獲卵數(shù)的增加，Gn的總量雖下降，但因OHSS傾向全胚冷凍周期數(shù)顯著增多(P<0.05)。OHSS是促排卵所帶來的醫(yī)源性疾病，隨著獲卵數(shù)的增加OHSS的發(fā)病率顯著增加，Steward等的研究顯示在獲卵數(shù)10～15枚組OHSS的發(fā)病率為0.9%，而在獲卵數(shù)16～20枚組升至1.67%，在>25枚更是達(dá)到6.34%。中國人群也呈現(xiàn)出同樣發(fā)病趨勢，同時中國人群OHSS的發(fā)病率更高，在獲卵數(shù)>16枚組的OHSS發(fā)病率即為7.05%。OHSS因其嚴(yán)重威脅ART患者的生命健康及安全，增加患者不適感及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而預(yù)防OHSS成為ART技術(shù)的重要內(nèi)容。全胚冷凍作為一項(xiàng)預(yù)防OHSS的重要措施，有效的減少了中，重度OHSS的發(fā)生，也顯現(xiàn)了只用新鮮移植周期的妊娠結(jié)局來反映助孕效果的局限性，而累計(jì)活產(chǎn)率更全面的評估一次取卵周期的妊娠結(jié)局。

除獲卵數(shù)外，年齡也是累積活產(chǎn)率的重要預(yù)測指標(biāo)。本文研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，累計(jì)活產(chǎn)率下降，年齡35～39歲及≥40的患者累計(jì)活產(chǎn)率分別只有年齡≤30歲患者1/2[OR0.570，95%CI(0.445，0.714)]及1/4[OR0.243，95%CI(0.165，0.357)]。Malizia等通過對6 164患者的14 248周期，累計(jì)6個取卵周期的活產(chǎn)率發(fā)現(xiàn)：IVF可使得絕大多數(shù)年輕女性獲得活產(chǎn)，但是不能逆轉(zhuǎn)年齡所帶來的妊娠率下降。

本文研究結(jié)果顯示獲卵數(shù)是累計(jì)妊娠率的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)。隨著獲卵數(shù)的增加患者的累積活產(chǎn)率增加，同時患者OHSS傾向也顯著增加。OHSS是ART治療最常見且最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，不僅威脅進(jìn)行ART助孕女性的身體及生命健康，同時也增加患者不適性及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。合適的促排卵方案及劑量的選擇不僅要使得患者一次取卵周期的獲益最大化，同時要盡量降低并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，增加患者治療的舒適性及減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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