許樂宜 ，王靜予 ，孔令軍 ，費智敏 ，龔帆 ，王駿 ，俞曉飛

急性腦梗死致死率較高［1］，主要與供應腦血液循環(huán)的動脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓形成而使血管管腔狹窄甚至閉塞、導致局灶性急性腦供血不足或中斷有關［2］，也可因異常物體（包括固體、液體、氣體）沿血液循環(huán)進入腦動脈或供應腦血液循環(huán)的頸動脈而造成血流阻斷或血流量驟減，繼而造成相應支配區(qū)域的腦組織軟化、壞死［3］。急性腦梗死患者常于情緒激動以及睡眠狀態(tài)下突然發(fā)病，常存在凝血及纖溶活性異常［4］，其在中醫(yī)學中歸屬為“中風”范疇，風、火、痰、瘀為常見病因［5］，因此有多種辨證分型［6-9］。本研究旨在分析不同中醫(yī)辨證分型急性腦梗死患者血漿D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平及纖溶酶原活性（plasminogen，PLG:A）變化，并探討血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年4月上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院收治的急性腦梗死患者63例作為研究組，均符合《各類腦血管疾病診斷要點》［10］中急性腦梗死診斷標準并經(jīng)顱腦CT、腦血管造影檢查證實，中醫(yī)辨證分型參照《中風病診斷療效評定標準》［11］，均未服用抗凝、溶栓等藥物；排除合并心、腎等功能不全患者及有器官移植術史者。研究組患者中男32例，女31例；年齡50～75歲，平均年齡（57.2±3.3）歲；中醫(yī)辨證分型：痰濕蒙神型17例、風火上擾型22例、氣虛血瘀型24例。另選取同期在本院體檢健康者60例作為對照組，其中男31例，女29例；年齡51～76歲，平均年齡（58.1±3.6）歲。對照組受試者納入標準：（1）年齡50～80歲；（2）自愿參與本研究。排除標準：（1）存在其他影響研究結果的疾病者；（2）妊娠期及哺乳期婦女。兩組受試者性別（χ2=0.009）、年齡（t=1.446）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A 抽取兩組受試者晨起空腹肘靜脈血4 ml，注入含3.2%枸櫞酸鈉的抗凝管中，緩慢顛倒混勻4～5次，防止血液凝固，-4 ℃、3 000 r/min 離心 10 min（離心半徑 15 cm），留取上清液并置于-80 ℃冰箱保存待測，現(xiàn)用現(xiàn)融，避免反復凍融。采用熒光免疫層析法檢測血漿D-二聚體水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司；采用免疫比濁法檢測血漿FIB水平，試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司；采用發(fā)色底物法檢測PLG:A，具體方法如下：于血漿中加入鏈激酶（SK）（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)）和發(fā)色底物S-2251（宜昌眾意泰貿(mào)易有限公司生產(chǎn)），血漿纖溶酶原（PLG）在SK作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶（PL），后者作用于發(fā)色底物并釋出對硝基苯胺（PNA）而顯色，顯色的深淺與PL水平呈正相關，進而計算PLG:A。

1.2.2 神經(jīng)功能缺損程度 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評定兩組受試者神經(jīng)功能缺損程度，包括11條項目，總分42分，其中0～1分為正?；蚪跽＃?～4分為輕度卒中/小卒中，5～15分為中度卒中，15～20分為中重度卒中，21～42分為重度卒中，評分越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用q檢驗；血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死患者NIHSS評分的相關性分析采用Pearson相關分析；繪制ROC曲線以評價血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A聯(lián)合檢測對氣虛血瘀型急性腦梗死的診斷價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A、NIHSS評分比較 研究組患者血漿D-二聚體、FIB水平及NIHSS評分高于對照組，PLG:A低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同中醫(yī)辨證分型急性腦腦梗死患者血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A、NIHSS評分比較 不同中醫(yī)辨證分型急性腦梗死患者血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A、NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；氣虛血瘀型急性腦梗死患者血漿D-二聚體水平、NIHSS評分高于痰濕蒙神型、風火上擾型急性腦梗死患者，血漿FIB水平高于風火上擾型急性腦梗死患者，PLG:A低于風火上擾型急性腦梗死患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組受試者血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A、NIHSS評分比較（x± s）Table 1 Comparison of plasma levels of D-dimer and FIB，PLG:A and NIHSS score between the two groups

表2 不同中醫(yī)分辯證型急性腦梗死患者血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A、NIHSS評分比較（x± s）Table 2 Comparison of plasma levels of D-dimer and FIB，PLG:A and NIHSS score in acute cerebral infarction patients with different TCM syndromes

2.3 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血漿D-二聚體、FIB水平與氣虛血瘀型急性腦梗死患者NIHSS評分呈正相關（r=0.609、0.706，P＜0.05，見圖1A、B），PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死患者NIHSS評分呈負相關（r=-0.718，P＜0.05，見圖1C）。

2.4 診斷價值 設X1=血漿D-二聚體水平，X2=血漿FIB水平，X3=PLG:A，則氣虛血瘀型急性腦梗死預測概率值的回歸模型Y=1/（1+e0.921X1+0.996X2+1.474X3+8.368）；繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A聯(lián)合檢測診斷氣虛血瘀型急性腦梗死的曲線下面積（AUC）為0.740〔95%CI（0.706，0.844）〕，靈敏度為59.2%，特異度為84.2%，最佳截斷值為1.397（見圖2）。

3 討論

急性腦梗死指腦部供血突然中斷引起的腦組織壞死，其發(fā)病機制為供應腦血液循環(huán)的動脈出現(xiàn)粥樣硬化，使血管管腔內(nèi)壁逐漸狹窄，動脈粥樣硬化斑塊破裂使血小板聚集而易形成血栓，導致血管管腔進一步狹窄，因血栓自身重力作用滑入管腔，堵塞腦動脈，導致腦組織供血不足及缺氧；也可因異物沿血液循環(huán)進入腦動脈或頸動脈阻塞血流而造成腦組織壞死［12］。有研究表明，凝血和纖溶異常是血栓性疾病的主要病理改變［13］，因此凝血機制與纖溶狀態(tài)與急性腦梗死的關系成為重要研究課題。

圖1 血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死患者NIHSS評分的相關性分析Figure 1 Correlations of plasma levels of D-dimer and FIB，PLG:A with NIHSS score in acute cerebral infarction patients diagnosed as Qi-deficiency and Blood-stasis syndrome

圖2 血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A聯(lián)合檢測診斷氣虛血瘀型急性腦梗死的ROC曲線Figure 2 ROC curve for diagnostic value of combined detection of plasma levels of D-dimer and FIB，and PLG:A on acute cerebral infarction diagnosed as Qi-deficiency and blood-stasis syndrome

中醫(yī)學理論認為，急性腦梗死屬“中風”范疇，常見病因為風、火、痰、瘀。中醫(yī)的“風”指疾病起病急驟、變化迅速、頭暈頭痛，以突然昏迷、半身不遂、口歪眼斜、偏身麻木等中的一種或多種癥狀［14］。急性腦梗死的血瘀證是最基本證型，其與風證合并組成的風瘀證可作為急性腦梗死的基本中醫(yī)證型，其中氣虛血瘀型表現(xiàn)為“面色淡白或晦滯，身倦乏力，氣少懶言，疼痛如刺且常見于胸脅，痛處不移，拒按，舌淡暗或有紫斑，脈沉澀”。楊利等［15］在研究急性中風中醫(yī)證候分布情況時發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀證型較為常見，占17.4%，且缺血性中風以陰證居多。D-二聚體是纖維蛋白與活化因子交聯(lián)后經(jīng)PL水解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，有研究表明，D-二聚體水平突然升高與血栓形成密切相關［16］。FIB也稱凝血因子Ⅰ，相對分子量為 3 400 000，由 2 964個氨基酸組成，是肝臟內(nèi)合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，血漿FIB水平升高提示血液處于高凝狀態(tài)；此外，F(xiàn)IB還是一種炎性標志物，大量FIB聚集于腦血管內(nèi)壁可促進動脈粥樣硬化進展并刺激血小板聚集，繼而導致血液黏稠度增加，血栓形成風險升高。司力等［17］研究表明，急性腦梗死患者血漿FIB水平高于正常人，且血漿FIB水平升高是急性腦梗死的危險因素，血漿FIB水平變化對急性腦梗死的診斷與病情評估具有重要指導意義。王蘭桂等［18］研究表明，急性腦梗死患者血漿FIB、D-二聚體水平明顯升高，且與病情嚴重程度相關；沈雪莉等［19］研究表明，急性腦梗死患者血漿FIB、D-二聚體水平明顯高于正常人。本研究結果顯示，研究組患者血漿D-二聚體、FIB水平高于對照組，與上述研究結果一致；且氣虛血瘀型急性腦梗死患者血漿D-二聚體、FIB水平高于痰濕蒙神型、風火上擾型急性腦梗死患者，表明血漿D-二聚體、FIB水平與急性腦梗死中醫(yī)辨證分型有關，有助于明確急性腦梗死病因病機、篩查氣虛血瘀型急性腦梗死，分析其可能機制為：D-二聚體、FIB參與調(diào)節(jié)人體生理功能，血漿D-二聚體、FIB水平升高提示氧化應激反應及炎性反應較重，易導致血管損傷加重并激活凝血機制，從而造成機體高凝低溶狀態(tài)。

PLG是水解纖維蛋白酶的無活性前體，其經(jīng)組織激活物、尿激酶等多種酶共同激活后成為PL，可降解FIB以及多種凝血因子，可維持血管通暢，病理狀態(tài)下因纖溶系統(tǒng)受損而不能有效清除FIB，致使FIB在血管內(nèi)大量聚集，進而導致栓塞形成。機體纖溶過程中PLG在激活劑的作用下將會被激活為PL，而血液中PL被激活后將會迅速與α2-抗纖溶酶結合并形成纖溶酶-α2-抗纖溶酶原復合物，繼而失去活性。本研究結果顯示，研究組患者PLG:A低于對照組，提示急性腦梗死與纖溶和凝血異常有關，腦梗死急性期內(nèi)有明顯的纖維蛋白形成和降解，存在明顯的血栓形成和繼發(fā)性纖溶活性增高情況。

本研究中Pearson相關分析結果顯示，血漿D-二聚體、FIB水平與氣虛血瘀型急性腦梗死患者NIHSS評分呈正相關，而PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死患者NIHSS評分呈負相關，進一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A聯(lián)合檢測診斷氣虛血瘀型急性腦梗死的AUC為0.740，靈敏度為59.2%，特異度為84.2%，最佳截斷值為1.397，提示血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度有關，且三者聯(lián)合檢測對氣虛血瘀型急性腦梗死的診斷價值較高，臨床可通過檢測血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A而判斷急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度、輔助診斷氣虛血瘀型急性腦梗死。

綜上所述，不同中醫(yī)辨證分型急性腦梗死患者血漿D-二聚體、FIB水平均升高，PLG:A均降低；血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A與氣虛血瘀型急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度有關，且三者聯(lián)合檢測對氣虛血瘀型急性腦梗死的診斷價值較高；但本研究樣本量較小且急性腦梗死患者中醫(yī)辨證分型缺乏精準的標準，因此尚不能明確不同中醫(yī)辨證分型急性腦梗死患者血漿D-二聚體、FIB水平及PLG:A變化機制，并可能存在一定選擇偏倚，有待進一步擴大樣本量進行深入分析。

作者貢獻：許樂宜、俞曉飛進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；王靜予、孔令軍、龔帆、王駿進行試驗實施、評估、資料收集；許樂宜進行結果分析和解釋；費智敏、俞曉飛進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。