李保衛(wèi)，袁丁玲，呂英剛，張輝，吳力洪，趙沙河

近年來，我國肝癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，但由于肝癌早期臨床癥狀不典型，因此多數(shù)肝癌患者就診時已錯過最佳手術(shù)時機，加之部分早期肝癌患者不愿進行手術(shù)，故肝癌微創(chuàng)治療技術(shù)得以興起并迅速發(fā)展。既往研究表明，氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)對肝癌的治療效果較好，但引導(dǎo)系統(tǒng)、穿刺點選擇均與手術(shù)效果、術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，因此良好的手術(shù)方案成為保證治療效果的關(guān)鍵。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）屬功能成像，具有操作簡便、可重復(fù)性好、定位精準(zhǔn)等優(yōu)勢，有利于明確腫瘤形態(tài)及血供，臨床應(yīng)用較多［1-2］，但關(guān)于其在肝癌氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)中的應(yīng)用研究報道較少。本研究旨在分析CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)對肝癌的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月—2017年8月在河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院行CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)的肝癌患者30例，其中男21例，女9例；年齡50～77歲，平均年齡（62.8±7.6）歲；巴塞羅那分期（BCLC）：A3期3例，A4期4例，B期23例；檢出病灶65個，病灶直徑1.0～6.5 cm，平均病灶直徑（3.5±1.2）cm；術(shù)前1周采用化學(xué)發(fā)光法檢測甲胎蛋白（AFP），正常者5例（參考范圍＜ 20 μg/L）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)肝穿刺病理學(xué)檢查證實為肝癌；（2）既往未行手術(shù)、放化療、粒子植入治療等；（3）BCLC為A3～B期（C期及D期患者有遠處轉(zhuǎn)移，易影響手術(shù)治療效果的判斷）；（4）肝功能Child-Pugh分級為B級以上且腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對含碘造影劑過敏者；（2）穿刺點有皮膚破損或感染等而影響進針安全性者；（3）伴動靜脈瘺者；（4）隨訪資料不完整或圖像質(zhì)量較差者；（5）治療依從性差，不能嚴格遵循醫(yī)囑、在規(guī)定時間內(nèi)進行檢查或手術(shù)者。

1.3 方法

1.3.1 設(shè)備及藥物 64層螺旋CT（美國GE公司生產(chǎn)）、Stellant雙筒高壓注射器、PACS工作終端、Aquilion ONE圖像后處理工作站、碘海醇注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10970326）、地塞米松（成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052126）、2%利多卡因（山東華魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：C1801273）、0.9%氯化鈉溶液（石家莊四藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13023202）、以色列伽利略氬氦刀。

1.3.2 術(shù)前準(zhǔn)備 （1）介入室醫(yī)師與醫(yī)學(xué)影像科醫(yī)師共同研讀患者CT檢查結(jié)果，明確腫瘤位置、形態(tài)、大小、數(shù)目及與周圍組織的關(guān)系等。（2）連接好相應(yīng)儀器、設(shè)備并調(diào)整好參數(shù)，備好搶救設(shè)備。（3）根據(jù)CT檢查結(jié)果幫助患者取仰臥位或俯臥位，并囑患者不可隨意移動，之后將金屬定位欄柵置于腫瘤對應(yīng)體表位置并囑患者吸氣后屏氣，進行CT平掃并調(diào)整欄柵位置、尋找最佳進針點，最后采用膠帶固定金屬定位欄柵。

1.3.3 CTPI （1）上腹部平掃：管電壓120 kV，管電流300 mA，以病灶所在最大層面為中心反復(fù)掃描，之后經(jīng)肘正中靜脈注射造影劑 40～70 ml，注射速度為 5～7 ml/s；注入造影劑后延遲 8 s開始掃描，8～28 s每 2 s掃描 1 次，34～52 s每 3 s掃描1次，59～69 s每5 s掃描1次，共產(chǎn)生21組動態(tài)容積數(shù)據(jù)，每組容積數(shù)據(jù)產(chǎn)生320幅圖像，共獲得6 720幅圖像。（2）將圖像傳至Aquilion ONE圖像后處理工作站，采用目前應(yīng)用最廣泛的非去卷容積中的斜率法，將數(shù)據(jù)包導(dǎo)入體部灌注軟件并選擇肝臟灌注模式，系統(tǒng)自動生成時間-密度（TDC）曲線；根據(jù)TDC曲線計算出反映組織灌注情況的參數(shù)并自動生成偽彩圖（紅色代表高灌注，藍色代表低灌注，其余顏色介于兩者之間），在腹主動脈及門靜脈充盈較好期選擇感興趣區(qū)（ROI），注意避開大血管、壞死組織且距離肝臟邊緣＞1 cm。（3）快速分析灌注圖像并進一步調(diào)整手術(shù)方案，確保瘤體血供最豐富區(qū)為穿刺中心；測量血供異常面積及同層CT平掃面積，確保冰球覆蓋范圍大于其邊緣1 cm；尋找最佳進針層面、測量腫瘤血供豐富區(qū)與體表距離及進針點與金屬定位欄柵距離、角度，采用黑色記號筆在患者體表進行標(biāo)記。

1.3.4 氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù) 常規(guī)鋪洞巾、消毒、2%利多卡因局部麻醉，并注意檢測氬氦氣裝置壓強及有無漏氣現(xiàn)象；打開穿刺刀并連接到冷凍系統(tǒng)相應(yīng)端口，試刀；刺入腫瘤靶點，達到預(yù)先設(shè)定的深度后（刀身有刻度）停止進刀并行CT掃描，有偏差者及時進行調(diào)整，尤其是病灶接近較重要解剖組織者要密切觀察進刀深度；確保腫瘤血供豐富區(qū)有氬氦刀后其余刀產(chǎn)生的冰球大小大于血供異常范圍1 cm；待所需刀全部插入后開啟冷凍系統(tǒng)，氬氣冷凍10～15 min后氦氣復(fù)溫3 min，為1個循環(huán)；1個循環(huán)結(jié)束后行CT掃描以觀察冷凍情況，檢查冰球是否覆蓋目標(biāo)范圍，冰球在CT圖像中呈低密度影、形態(tài)各異、邊界相對清楚，一般1個循環(huán)可消融70%～90%腫瘤組織，難以將病灶完全覆蓋者可進行第2個循環(huán)。氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)均由熟練掌握手術(shù)技巧的具有副高級及以上級別職稱的醫(yī)師完成。

1.3.5 術(shù)后處理 術(shù)后再次行CT掃描以確保治療范圍是否覆蓋目標(biāo)區(qū)域，手術(shù)完成后采用紗布包扎穿刺點，記錄手術(shù)時間并護送患者返回病房；密切觀察患者是否有發(fā)熱、嘔吐、疼痛、凍傷、皮下疼痛、肝膿腫等，發(fā)現(xiàn)異常及時對癥處理；術(shù)后1、3、5、9、12個月復(fù)查64層螺旋CT（增強掃描）。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果 依據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）判斷患者術(shù)后1個月治療效果：所有病灶消失、無新發(fā)病灶為完全緩解（CR）；病灶最大徑之和減少≥30%為部分緩解（PR）；病灶最大徑之和增加≥20%且絕對值增加5 mm或出現(xiàn)新發(fā)病灶為疾病進展（PD）；病灶最大徑之和變化介于PR與PD之間為疾病穩(wěn)定（SD）；有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 并發(fā)癥發(fā)生情況 記錄所有患者術(shù)后1周內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，包括發(fā)熱、嘔吐、疼痛、凍傷、皮下出血、肝膿腫等。

1.4.3 AFP恢復(fù)正常情況 記錄術(shù)前AFP異?；颊咝g(shù)后1個月恢復(fù)正常情況。

1.4.4 復(fù)發(fā)情況 記錄所有患者術(shù)后12個月復(fù)發(fā)情況，復(fù)查64層螺旋CT（增強掃描）發(fā)現(xiàn)原病灶出現(xiàn)新的異常強化影或肝內(nèi)其他位置出現(xiàn)異常強化影定義為復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 30例患者術(shù)后1個月CR 16例，PR 8例，SD 3例，PD 3例，有效率為90.0%（27/30）。

2.2 并發(fā)癥發(fā)生情況 30例患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)疼痛24例，發(fā)熱9例，嘔吐4例，無一例出現(xiàn)凍傷、皮下出血、肝周膿腫。

2.3 AFP恢復(fù)正常情況 25例術(shù)前AFP異?；颊咝g(shù)后1個月恢復(fù)正常15例，AFP恢復(fù)正常者所占比例為60.0%。

2.4 復(fù)發(fā)情況 30例患者術(shù)后12個月復(fù)發(fā)13例，復(fù)發(fā)率為43.3%。

3 討論

肝癌是人類健康殺手之一，近年來我國肝癌發(fā)病率始終居高不下。據(jù)統(tǒng)計，2010年我國肝癌發(fā)病率居所有惡性腫瘤第3位，僅次于肺癌及胃癌［4-6］；2012年全球范圍內(nèi)肝癌患者數(shù)量約占所有癌癥患者總數(shù)的5.6%，而我國肝癌患者數(shù)量約占所有癌癥患者總數(shù)的12.9%［7］。手術(shù)切除是目前國際上認可并經(jīng)指南推薦的早期肝癌的一線治療選擇，可較好地保存肝功能，但由于早期肝癌癥狀不典型、多數(shù)肝癌患者就診時已屬中晚期，因此失去了手術(shù)機會。近年來隨著醫(yī)療水平提高及微創(chuàng)治療技術(shù)發(fā)展，氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)逐漸應(yīng)用于肝癌治療，為不能手術(shù)或不愿意接受手術(shù)治療的肝癌患者帶來了福音。

在氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)中，氬氣形成的低溫可于1 min內(nèi)將病變組織溫度冷凍至-140 ℃并形成細胞內(nèi)外冰晶，繼而打破細胞膜內(nèi)外滲透壓平衡，造成細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞及細胞膜損毀；氦氣可在短時間內(nèi)將病變組織溫度升至40～45 ℃并溶解冰球，通過進一步破壞細胞膜、離子泵并降低細胞外滲透壓而使細胞膨脹、破裂，有利于殺滅冷凍逃逸的腫瘤細胞。氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)將超低溫與高溫技術(shù)結(jié)合，效果優(yōu)于單純冷凍或消融術(shù)；此外，冷凍消融過程中還會產(chǎn)生一定栓塞效應(yīng)，即冷凍使微血管收縮、血流速度減慢、微血管內(nèi)皮壞死并形成血栓，有利于阻斷腫瘤血供和氧供，加速腫瘤組織缺血、壞死。有研究表明，氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)可有效提高腫瘤患者外周血CD3+、CD4+、CD8+細胞分數(shù)，有利于改善患者免疫功能，分析其原因與反復(fù)凍融誘導(dǎo)機體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)及抗體并釋放入血有關(guān)。需要注意的是，雖然氬氦刀的作用范圍局限于刀尖、不易對周圍正常組織造成損傷，但為確保腫瘤組織毀損率，腫瘤較大者采用多把刀治療時兩把刀之間的距離應(yīng)＜2 cm，且一般1個循環(huán)即可消融70%～90%的腫瘤組織，實際操作中可進行2個循環(huán)以徹底損毀冷凍逃逸的腫瘤細胞［8］。

CTPI屬功能成像，不僅能顯示病灶形態(tài)，還能判斷病灶血流動力學(xué)，對于肝癌患者而言，CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)有利于準(zhǔn)確定位血供最豐富區(qū)及穿刺點，繼而提高手術(shù)效果［9］；根據(jù)CTPI結(jié)果可精確制定氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)消融范圍，一般冰球大小大于血供異常區(qū)1 cm有利于殺滅未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常的腫瘤細胞。此外，CTPI還具有操作簡便、可重復(fù)性好等優(yōu)勢，能滿足氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)反復(fù)進行CT平掃、精準(zhǔn)確定消融范圍的需求。

既往研究表明，肝動脈化療栓塞介入治療肝癌的有效率為80.4%［10］，本研究中30例肝癌患者采用CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消術(shù)后1個月有效率為90.0%，表明CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)可有效提高肝癌患者治療效果。徐穩(wěn)深［11］研究表明，采用氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)治療的肝癌患者中出現(xiàn)Ⅱ度凍傷2例，本研究中無一例患者出現(xiàn)凍傷，提示CTPI有利于提高氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)精準(zhǔn)度，繼而減少凍傷等并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果還顯示，25例術(shù)前AFP異?；颊咝g(shù)后1個月恢復(fù)正常率為60.0%，30例患者術(shù)后12個月復(fù)發(fā)者所占比例為43.3%，表明CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)有利于促進AFP恢復(fù)正常，減少復(fù)發(fā)。

綜上所述，CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)可有效提高肝癌患者治療效果、手術(shù)精準(zhǔn)度，有利于減少并發(fā)癥的發(fā)生及復(fù)發(fā)，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小、條件有限且未能設(shè)置對照，證據(jù)等級有限，因此CTPI引導(dǎo)下氬氦刀微創(chuàng)冷凍消融術(shù)治療肝癌的安全性及遠期效果仍需進一步研究證實。