牛亞芊芊，郭丹杰

前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是一種由肝細胞分泌、在低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）循環(huán)利用中具有關鍵作用的蛋白酶。近年來研究發(fā)現，PCSK9可作為降脂的新靶點［1］。PCSK9抑制劑是一類以PCSK9為作用靶點、以降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平為主的強效降脂藥物，也是繼他汀類藥物之后對抗LDL-C新的藥物。筆者通過檢索國內外相關文獻，綜述了PCSK9的作用機制及PCSK9抑制劑治療效果、指南推薦意見、安全性，旨在提高臨床醫(yī)生對PCSK9抑制劑的認識。

1 PCSK9的作用機制

2003年，ABIFADEL等［2］研究發(fā)現，常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）患者家系中除已知編碼LDLR及載脂蛋白B（apolipoprotein B，APOB）基因外，還存在第3種基因，該基因功能獲得性突變可導致FH。之后研究發(fā)現，上述第3種基因位于第1號染色體短臂第3區(qū)2號帶（1p32）［3］，可編碼神經元凋亡調節(jié) 轉 化 酶 1 型（neural apoptosis-regulated convertase type 1，NARC1），由于其為前蛋白轉化酶家族中第9號成員，故被稱為PCSK9，主要由肝臟、小腸、腎臟及神經系統(tǒng)表達［4］。PCSK9是一種調節(jié)LDLR降解的蛋白酶，而LDLR是一種由肝細胞表達并通過胞飲作用調節(jié)血漿膽固醇水平的細胞表面糖蛋白。ABIFADEL等［2］研究首次證實，PCSK9對LDL-C水平具有調節(jié)作用。之后CAMERON等［5］研究結果顯示，與野生型PCSK9相比，功能獲得突變型PCSK9可導致細胞表面LDLR減少23%、低密度脂蛋白（LDL）顆粒細胞內化作用減少38%。絕大多數PCSK9由肝臟合成及分泌，而血漿中PCSK9可與肝細胞表面LDLR結合，形成的PCSK9/LDLR復合物經內吞作用轉移至細胞內可直接由溶酶體降解，進而抑制LDLR循環(huán)表達于細胞表面及攝取LDL-C的過程。分子生物學研究表明，在缺少或單克隆抗體封閉PCKS9的情況下，LDLR可迅速循環(huán)表達于肝細胞表面，并通過細胞吞噬作用而降低血漿LDL水平（見圖1A）；PCSK9協(xié)同LDL-C/LDLR小分子復合物進入細胞內進行溶酶體降解，進而使可移除血漿LDL-C的LDLR水平降低（見圖1B）［1］。因此，血漿中高水平/高功能PCSK9通過與LDLR結合、促進溶酶體降解等方式而減少LDLR于肝細胞表面表達，進而導致血漿LDL-C水平升高；反之，低水平/低功能PCSK9可導致血漿LDL-C水平降低。

2 PCSK9抑制劑治療效果

目前，以PCSK9為靶點的降脂藥物及抑制細胞外PCSK9表達方法〔如單克隆抗體、疫苗及小分子蛋白抑制劑（肽/琥珀酸膽堿）〕或抑制細胞內PCSK9表達方法（如反轉錄寡核苷酸及小分子干擾RNA）均稱為PCSK9抑制劑［6-10］?；赑CSK9作用機制，PCSK9抑制劑已成為降脂治療的一種新選擇。多項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，PCSK9抑制劑單獨使用或與他汀類藥物和/或依折麥布聯(lián)合使用均可使超過60%的患者LDL-C＜70 mg/dl；此外，還可使LDL-C控制不佳、他汀類藥物不耐受或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者血漿LDL-C水平達標［11-25］。另有研究顯示，PCSK9抑制劑可使具有致動脈粥樣硬化作用的脂蛋白a水平降低20%～30%，但具體機制尚不明確［26］；PCSK9抑制劑單獨使用或與他汀類藥物和/或依折麥布聯(lián)合使用可使LDL-C水平降低50%～70%［27-29］。

目前，PCSK9抑制劑中單克隆抗體發(fā)展較好，臨床常 見 的 有Evolocumab、Alirocumab及 Bococizumab， 其 中Evolocumab及Alirocumab為完全人源化抗體，均于2015年被美國食品藥品管理局及歐洲醫(yī)療機構批準上市［30］；Bococizumab為部分抗體。

圖1 PCSK9影響LDLR代謝的過程Figure 1 Process of PCSK9 influencing LDLR metabolism

2.1 Evolocumab FOURIER研究［31］是首個評價Evolocumab療效及遠期預后的隨機雙盲對照研究，共納入27 564例LDL-C≥70 mg/dl并接受他汀類藥物和/或依折麥布治療的動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，中位隨訪時間為2.2年，結果顯示，Evolocumab治療組患者LDL-C降低59%（2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L），主要不良心血管事件相對風險降低11.3%、絕對風險降低15%，主要臨床獲益為非致命事件（包括心肌梗死及冠狀動脈再血管化）減少，但主要臨床獲益與年齡、性別及ASCVD類型（包括有心肌梗死病史的冠心病、缺血性腦卒中及癥狀性外周動脈粥樣硬化患者）有關；除注射部位有過敏反應外，Evolocumab所致不良反應與對照組間無統(tǒng)計學差異。另有研究結果顯示，與安慰劑組比較，伴或不伴糖尿病患者采用Evolocumab治療后血漿LDL-C水平分別降低60%、66%，血漿脂蛋白a水平分別降低31%、29%［32-33］。目前，Evolocumab有兩種用藥方案，每兩周140 mg（單獨注射筆）皮下注射和每月420 mg（3支單獨注射筆）皮下注射，上述兩種用藥方案均可使LDL-C水平降低約60%［12-13，23］。

2.2 Alirocumab ODYSSEY outcomes研 究［34］是 評 價Alirocumab對血管事件風險、遠期預后影響的大樣本量研究，共納入18 924例接受最大耐受劑量他汀類藥物治療且LDL-C＞70 mg/dl的急性冠脈綜合征患者，結果顯示，Alirocumab治療組患者心血管主要終點事件發(fā)生風險降低15%，全因死亡風險降低15%（絕對風險降低0.6%，P=0.026）。另一項研究結果顯示，與安慰劑組比較，伴或不伴糖尿病的心血管高風險患者采用Alirocumab治療后血漿LDL-C水平分別降低59%、63%［35］。目前，Alirocumab可供選擇的用藥劑量為75 mg、150 mg，均以單獨注射筆皮下注射，1次/2周，其中采用75 mg劑型治療者LDL-C水平降低約45%，且83%的患者LDL-C水平達標；采用150 mg劑型治療者 LDL-C 水平可降低約 60%［8-9，11，22］。

3 PCSK9抑制劑指南推薦意見

2016年歐洲心臟病學會（ESC）聯(lián)合歐洲動脈硬化協(xié)會（EAS）制定的《ESC/EAS血脂異常管理指南》（以下簡稱指南）［36］提出，心血管高風險、可耐受一線或二線最大治療劑量的HeFH、部分雜合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）及持續(xù)性高LDL-C水平的他汀類藥物不耐受患者均為PCSK9抑制劑的最佳適應人群。2017年11月，ESC聯(lián)合EAS對指南進行了更新［37］，更新指南建議符合以下條件的患者可考慮接受PCSK9抑制劑治療：（1）極高危的ASCVD患者，接受最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布治療后，LDL-C水平仍明顯高于參考范圍；（2）極高危ASCVD患者，因不能耐受≥3種他汀類藥物治療而使LDL-C水平升高；（3）不伴ASCVD的FH患者，盡管接受最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后，LDL-C水平仍明顯升高，伴高或極高心血管風險。

3.1 極高危ASCVD患者臨床決策 指南推薦，針對極高危ASCVD 患者，當 LDL-C 水平 ＞3.6 mmol/L（140 mg/dl）時，無論他汀類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布或是否能耐受≥3種他汀類藥物，均建議考慮使用PCSK9抑制劑治療；對伴有額外增加危險度的患者（如FH、糖尿病、急性進展性ASCVD及嚴重或廣泛動脈粥樣硬化患者），指南建議開始PCSK9抑制劑治療的 LDL-C 水平臨界值為 2.6 mmol/L（100 mg/dl），詳見圖2。

圖2 ASCVD患者PCSK9抑制劑臨床決策流程Figure 2 Clinical decision process of usage of PCSK9 inhibitor in patients with ASCVD

3.2 不伴ASCVD的FH患者臨床決策 指南推薦，針對已接受最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療的不伴ASCVD的FH 患者，當LDL-C＞4.5 mmol/時開始 PCSK9抑制劑治療獲益最大；但對伴有額外增加危險度的患者，LDL-C＞3.6 mmol/L （140 mg/dl）時開始PCSK9抑制劑治療，詳見圖3。

3.3 LDL-C監(jiān)測 指南建議，監(jiān)測他汀類藥物和/或依折麥布降低LDL-C水平應在起始治療后4周；起始PCSK9抑制劑治療前應檢驗依從性，監(jiān)測PCSK9抑制劑降低LDL-C水平應于首次注射后2周，詳見圖4。

4 PCSK9抑制劑安全性

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗均證實，PCSK9抑制劑安全且易耐受，尚未有嚴重不良反應報道，與他汀類藥物相比，其未增加肌肉毒性、注射處瘙癢、鼻咽炎、頭痛等不良反應［36］。但有研究結果顯示，少數Alirocumab治療者產生抗藥物抗體［38-39］。FOURIER研究［31］結果顯示，與對照者相比，采用Evolocumab治療者新發(fā)糖尿病發(fā)病風險未增加。一項包含68 123例患者的薈萃分析結果顯示，隨訪78周，與對照者相比，采用PCSK9治療者空腹血糖及糖化血紅蛋白升高，但對新發(fā)糖尿病發(fā)病率無明顯影響［40］。一項研究Evolocumab對認知功能影響的多中心隨機雙盲對照研究通過對1 024例患者平均隨訪19個月發(fā)現，安慰劑組和Evolocumab治療組患者認知功能損傷發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示Evolocumab對認知功能無明顯影響［41］。另有研究顯示，PCSK9可使肝臟及腦組織中LDLR表達增加，腦組織LDLR表達又可通過促進載脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）降解而預防老年癡呆［42］。

圖3 不伴ASCVD的FH患者PCSK9抑制劑臨床決策流程Figure 3 Clinical decision process of usage of PCSK9 inhibitors in FH patients did not complicated with ASCVD

圖4 LDL-C監(jiān)測流程Figure 4 Monitoring process of LDL-C

5 小結

PCSK9抑制劑具有強效降脂作用，且安全性較高，可作為心血管高風險人群、持續(xù)高LDL-C水平及他汀類藥物不耐受患者的降脂方案。2018-11-10，《美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會（AHA/ACC）膽固醇臨床實踐指南》［43］正式發(fā)布，該指南對包括PCSK9抑制劑等在內的非他汀類藥物在ASCVD防治中的作用給予了肯定和推薦，表明PCSK9抑制劑應用前景較好，但持續(xù)性低LDL-C水平影響斑塊穩(wěn)定性及PCSK9抑制劑治療的個體差異、長期治療效果、安全性、經濟負擔等問題尚待進一步研究；此外，由于缺乏亞洲人群研究數據，故PCSK9抑制劑使用劑量是否適用于亞洲人群尚存在爭議。