徐 哲

（中國航空規(guī)劃設(shè)計(jì)研究總院有限公司，北京100120）

0 引言

隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，生物疫苗也受到持續(xù)關(guān)注。與此同時，鑒于2010版GMP的發(fā)布與實(shí)施以及國內(nèi)市場與國際市場的逐步接軌，對生物疫苗類產(chǎn)品生產(chǎn)廠房的設(shè)計(jì)提出了更高的要求。

1 原液生產(chǎn)

1.1 細(xì)菌類疫苗

根據(jù)細(xì)菌類疫苗生產(chǎn)工藝過程的不同階段特性，結(jié)合各階段生產(chǎn)工序的特點(diǎn)，細(xì)菌類疫苗生產(chǎn)車間一般分成三個區(qū)域，第一個是發(fā)酵區(qū)，第二個是純化區(qū)，第三個是洗刷滅菌區(qū)。這三個區(qū)域既各自獨(dú)立，又緊密相連，各個區(qū)域都有獨(dú)立的人、物流通道以及存放間、潔具間等公用設(shè)施。若將洗刷滅菌區(qū)設(shè)計(jì)成為多個車間服務(wù)的洗刷滅菌中心，其位置最好布置在相對居中處，以方便為各車間服務(wù)。

1.1.1 發(fā)酵區(qū)

發(fā)酵區(qū)主要設(shè)置菌種操作間、菌種培養(yǎng)間、發(fā)酵罐培養(yǎng)間等生產(chǎn)房間，同時還設(shè)置有過程檢測間、CIP間、滅菌前清洗間、人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

由于該區(qū)域在生產(chǎn)過程中存在未滅活的病菌，因此在此區(qū)域內(nèi)的所有物品，包括工作服、生產(chǎn)用工器具等，必須經(jīng)過嚴(yán)格的消毒和滅菌，將生產(chǎn)用病菌殺死后才能離開此區(qū)域。

1.1.2 純化區(qū)

純化區(qū)主要設(shè)置離心間、超離間、透析間、超聲間、超濾間、除菌間等生產(chǎn)房間，同時還設(shè)置有過程檢測間、常溫存放間、冷庫、人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區(qū)域主要用于完成菌苗原液的精制、純化工作。若菌苗原液在該區(qū)域處理時帶有毒性，那么還要將純化區(qū)細(xì)分為有毒純化區(qū)和無毒純化區(qū)，以保證工藝布置符合GMP要求。對于多糖類菌苗，許多品種在純化過程中要使用有機(jī)溶媒，因此在設(shè)計(jì)時要考慮防爆問題，將防爆區(qū)布置在生產(chǎn)廠房頂層或靠外墻位置，以滿足規(guī)范要求。

1.1.3 洗刷滅菌區(qū)

洗刷滅菌區(qū)由粗洗（接收）間、清洗間、滅菌間、凈物存放間等房間組成。洗刷滅菌區(qū)是為發(fā)酵區(qū)和純化區(qū)服務(wù)的公共區(qū)域，一般布置在上述兩個區(qū)域的中心位置，對外設(shè)置獨(dú)立的人流、物流出入口。

該區(qū)域可以方便接收發(fā)酵區(qū)和純化區(qū)所需清洗的無菌器具。同時，清洗滅菌后的器具也很容易再送回這兩個區(qū)域。設(shè)置公共洗刷中心不僅節(jié)省了洗刷區(qū)的面積，還有利于生產(chǎn)管理，是一種常用的設(shè)計(jì)方法。特別是當(dāng)生產(chǎn)車間比較多時，其優(yōu)勢更為明顯。

1.2 病毒類疫苗

根據(jù)病毒類疫苗生產(chǎn)工藝過程的不同階段特性，結(jié)合各階段生產(chǎn)工序的特點(diǎn)，病毒類疫苗生產(chǎn)車間一般分成四個區(qū)域，第一個是細(xì)胞培養(yǎng)無毒區(qū)，第二個是毒種制作有毒區(qū)，第三個是配液無毒區(qū)，第四個是集中清洗滅菌無毒區(qū)。這四個區(qū)域既各自獨(dú)立，又緊密相連，各個區(qū)域都有獨(dú)立的人、物流通道以及潔具間等公用設(shè)施。

1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)無毒區(qū)

細(xì)胞培養(yǎng)無毒區(qū)主要設(shè)置細(xì)胞操作間、細(xì)胞生產(chǎn)區(qū)滅后間、無菌存放間、過程檢測間等生產(chǎn)房間，同時還設(shè)置有人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區(qū)域主要用于完成疫苗生產(chǎn)所需細(xì)胞的培養(yǎng)和制作工作。

1.2.2 毒種制作有毒區(qū)

毒種制作有毒區(qū)主要設(shè)置毒種存放間、病毒操作間、33～34℃培養(yǎng)間、配制間、無菌存放間、過程檢測間、滅活間、滅后間、2～8℃暫存間等生產(chǎn)房間，同時還設(shè)置有人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區(qū)域是疫苗生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，主要用于完成毒種制作、接種病毒、病毒培養(yǎng)、洗脫、收獲病毒、凍融、合并過濾等工作，制得疫苗原液，是疫苗生產(chǎn)的核心區(qū)域。

1.2.3 配液無毒區(qū)

配液無毒區(qū)主要設(shè)置稱量間、配液間等生產(chǎn)房間，同時還設(shè)置人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區(qū)域主要用于完成疫苗生產(chǎn)所需各種溶液的配制工作。

1.2.4 清洗滅菌無毒區(qū)

清洗滅菌無毒區(qū)主要設(shè)置粗洗（接收）間、清洗間、滅菌間、滅后間、潔凈物品包裝間、洗衣間等房間。

該區(qū)域是為細(xì)胞培養(yǎng)無毒區(qū)和毒種制作有毒區(qū)服務(wù)的公共區(qū)域，一般布置在上述兩個區(qū)域的中心位置，對外設(shè)置獨(dú)立的人流、物流出入口。該區(qū)域可以方便接收細(xì)胞培養(yǎng)無毒區(qū)和毒種制作有毒區(qū)所需清洗的無菌器具，同時清洗滅菌后的器具也很容易再送回這兩個區(qū)域。集中設(shè)置清洗滅菌無毒區(qū)不僅節(jié)省了清洗滅菌區(qū)的面積，還有利于生產(chǎn)管理。

2 制劑生產(chǎn)要求

2.1 基本要求

根據(jù)疫苗特點(diǎn)，生物疫苗制劑的生產(chǎn)形式主要有無菌灌裝制劑和無菌凍干制劑兩種。這兩者均需要在配制藥液后通過過濾除菌的方式得到無菌藥液，然后再在無菌環(huán)境中灌裝到已滅菌的容器中。無菌灌裝制劑一般采用灌封一體技術(shù)，然后直接進(jìn)行軋蓋。無菌凍干制劑的生產(chǎn)工藝相對比較復(fù)雜，在產(chǎn)品灌裝后，需要先半壓塞，冷凍干燥后再全壓塞密封，最后軋蓋。

對于生物疫苗生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)來說，制劑生產(chǎn)區(qū)作為整個車間的核心區(qū)域，應(yīng)單獨(dú)設(shè)置人、物流入口，必要時應(yīng)設(shè)計(jì)人員退出通道。根據(jù)新版GMP對風(fēng)險控制的要求，考慮到軋蓋過程中可能有鋁屑產(chǎn)生，從而增加對制品的污染風(fēng)險，因此在設(shè)計(jì)時將軋蓋操作區(qū)與灌裝區(qū)嚴(yán)格分開，軋蓋區(qū)相對灌裝區(qū)呈負(fù)壓，軋蓋人員設(shè)置單獨(dú)更衣間，西林瓶由灌裝至軋蓋的全程由A級送風(fēng)進(jìn)行環(huán)境保護(hù)。

無菌灌裝制劑根據(jù)灌裝形式可細(xì)分為預(yù)充式注射器、西林瓶和安瓿等。

（1）預(yù)充式注射器車間主要設(shè)置配液間、原液處理間、消毒間、袋移除間、灌裝間、燈檢貼標(biāo)間以及人員更衣間、物品潔凈間等。

（2）西林瓶車間主要設(shè)置配液間、原液處理間、洗烘間、灌裝間、軋蓋間、燈檢貼標(biāo)間以及人員更衣間、物品潔凈間等。

（3）安瓿車間主要設(shè)置配液間、原液處理間、洗烘間、灌封間、燈檢貼標(biāo)間以及人員更衣間、物品潔凈間等。

無菌凍干制劑車間主要設(shè)置配液間、原液處理間、洗烘間、灌裝間、凍干間、軋蓋間、燈檢貼標(biāo)間以及人員更衣間、物品潔凈間、工器具清洗滅菌和儲存間、洗衣間等。

2.2 無菌要求

無菌藥品根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同，可以分為最終滅菌產(chǎn)品以及非最終滅菌產(chǎn)品。非最終滅菌工藝一般適用于對熱不穩(wěn)定，不能采用加熱的方法進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品。由于疫苗產(chǎn)品的特殊性，一般都為非最終滅菌產(chǎn)品。

因此，疫苗產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中必須對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格的無菌控制。在無菌生產(chǎn)的工藝過程中，產(chǎn)品、內(nèi)包材需分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封，由于產(chǎn)品裝入最終容器后不能夠再對其作進(jìn)一步的滅菌處理，因此產(chǎn)品的無菌容器在高質(zhì)量環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封就顯得尤為重要。

在疫苗產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，要保證受污染（臟）的物料不會與人員之間產(chǎn)生交叉污染，所有進(jìn)入無菌操作區(qū)的物料均需要進(jìn)行消毒滅菌處理后才可進(jìn)入，且進(jìn)入之前不會受到二次污染。

由于無菌操作區(qū)要求設(shè)置百級層流的面積很大，局部百級層流區(qū)所需送風(fēng)量使整個車間所需凈化風(fēng)量大幅度增加，且局部百級層流區(qū)所需風(fēng)量占系統(tǒng)總風(fēng)量的比例大于60%，造成無菌生產(chǎn)區(qū)的運(yùn)行能耗較大，因此，合理平衡生產(chǎn)需求和運(yùn)行能耗是無菌制劑工藝設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

3 生物疫苗廠房公用工程設(shè)計(jì)特點(diǎn)

3.1 暖通凈化

有毒區(qū)與無毒區(qū)之間的緩沖間壓力一般要高出兩個相鄰房間的壓力，以切斷兩個區(qū)域之間的氣流，防止交叉污染。無毒區(qū)房間的壓力要高于同級別下有毒區(qū)房間的壓力，強(qiáng)毒生產(chǎn)區(qū)從緩沖間到走廊，從走廊到各生產(chǎn)房間，房間壓力逐步降低，形成負(fù)壓陷阱。

3.2 給排水

生物疫苗的生產(chǎn)及清洗滅菌需要用到大量的飲用水、熱水、純化水和注射用水。其中，粗洗主要用到飲用水和熱水；精洗主要用到純化水和注射用水；自動洗瓶機(jī)和膠塞清洗機(jī)用不降溫的注射用水；人工清洗槽和配液間使用40℃注射用水，可通過就近熱交換器換熱降溫使用。

GMP對各種生產(chǎn)用水及其相應(yīng)管道敷設(shè)有著嚴(yán)格的規(guī)定，具體如下：

（1）一般要求：潔凈區(qū)內(nèi)的給水管道外表面應(yīng)采取防結(jié)露措施，外表面應(yīng)光滑、易于清洗，并不得對潔凈區(qū)造成污染。排水管不應(yīng)穿過A、B、C級潔凈區(qū)，當(dāng)穿越其他潔凈區(qū)時，不應(yīng)設(shè)置檢查口。

（2）純化水：輸送管道系統(tǒng)應(yīng)采取循環(huán)方式，設(shè)計(jì)和安裝時不應(yīng)出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位。循環(huán)的干管流速宜大于1.5 m/s，不循環(huán)的支管長度不應(yīng)大于管徑的6倍。

（3）注射用水：儲存可采用65℃以上保溫循環(huán)的方式，也可采用80℃以上或4℃以下保溫的方式。循環(huán)時干管流速宜大于1.5 m/s。注射用水輸送管道系統(tǒng)應(yīng)采取循環(huán)方式，設(shè)計(jì)和安裝時不應(yīng)出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位，不循環(huán)的支管長度不應(yīng)大于管徑的6倍。

有毒區(qū)每天產(chǎn)生大量的污水和固體廢棄物，固體廢物和廢液在處理前必須經(jīng)過滅菌處理，為防止有毒區(qū)的活毒隨污水和固體廢棄物逸出有毒區(qū)，有毒區(qū)的廢水必須單獨(dú)排放，并經(jīng)滅菌處理后方可同其他廢水排入廠區(qū)污水處理站進(jìn)行后續(xù)處理。

3.3 動力

生物疫苗的生產(chǎn)需要使用冷庫、壓縮空氣、蒸汽、純蒸汽、冷媒、特殊氣體等。其中，直接接觸物料的壓縮空氣要采用無水無油的潔凈壓縮空氣，同時壓縮空氣和工藝用特殊氣體的管路設(shè)計(jì)要避免有毒區(qū)與無毒區(qū)的交叉污染；蒸汽與純蒸汽由于可實(shí)現(xiàn)自我滅菌，無需做隔離設(shè)計(jì)。

3.4 電氣

GMP要求工藝設(shè)備的配電柜在滿足消防、行業(yè)規(guī)范等前提下，應(yīng)盡可能設(shè)置在非潔凈區(qū)，如必須設(shè)置在潔凈區(qū)時，應(yīng)設(shè)置在非核心區(qū)，并應(yīng)選擇不易積塵、便于擦拭和外殼不易銹蝕的小型加蓋暗裝配電箱；潔凈區(qū)的照度要求不低于300 lx，其他區(qū)域按國家相關(guān)規(guī)定執(zhí)行；廠房直接對外出口處設(shè)置驅(qū)蚊燈、應(yīng)急指示照明燈等。

4 結(jié)語

本文針對細(xì)菌類疫苗與病毒類疫苗不同的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，結(jié)合工程相關(guān)要求，有針對性地探討了生物疫苗廠房的設(shè)計(jì)特點(diǎn)。在滿足生產(chǎn)工藝要求的基礎(chǔ)上，生物疫苗廠房在設(shè)計(jì)時還要考慮生物安全、節(jié)能環(huán)保等因素，提高生物疫苗廠房設(shè)計(jì)的可行性與經(jīng)濟(jì)性。