楊汝陽 仇劍崟 謝 斌

精神分裂癥大約有80%遺傳性，雙生子、寄養(yǎng)家庭的研究證明這種疾病具有遺傳基礎(chǔ)［1］。五羥色胺（5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體或者受體是許多抗抑郁藥物和抗精神病藥物的主要作用靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬組織的5HT2A受體的mRNA數(shù)量減少而5HT1B受體的mRNA數(shù)量增加［2］。這些表明5-HT功能減退可能是這類精神疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。精神分裂癥患者經(jīng)常發(fā)生攻擊行為，發(fā)生率高達(dá)一般人群的2～10倍［3］。但并不是所有的精神分裂癥患者都會(huì)發(fā)生攻擊行為，來自于社區(qū)人群的雙生子和寄養(yǎng)研究表明基因改變可能作用于攻擊行為［4］。5-HT功能不足和各種精神疾病的沖動(dòng)攻擊行為相關(guān)有大量的研究基礎(chǔ)而且是可以重復(fù)的，包括內(nèi)分泌、代謝、基因和腦影像學(xué)等方面的研究［5］。

色氨酸羥化酶（TPH）是5-HT合成的限速酶，目前發(fā)現(xiàn)的同工酶有兩種：TPH1、TPH2?？紤]到其在調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)傳遞方面發(fā)揮的重要作用，位于TPH1、TPH2上的基因變異是精神分裂癥及攻擊行為相關(guān)的病例對(duì)照研究有研究價(jià)值的候選基因，進(jìn)一步研究精神分裂癥及攻擊行為的候選基因有助于識(shí)別個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)和幫助尋找更合適的治療方法。

1 TPH1、TPH2基因

TPH1基因只影響大腦發(fā)育后期的5-HT水平，在成熟期不表達(dá)，因此可以認(rèn)為TPH1改變了發(fā)育后期腦內(nèi)5-HT的水平，從而干擾5-HT神經(jīng)元的發(fā)育，可能導(dǎo)致成年行為的永久改變，而成熟期的5-HT水平可能由TPH2所調(diào)控。TPH1基因位于人類染色體11p15.3-p14，它長約29 kb，包括11個(gè)外顯子，分別為E1（1a、1b、1c），E2-E11。同工酶 TPH2和 TPH1共享71%同源氨基酸序列，人類TPH2基因位于染色體12q21區(qū)，由11個(gè)外顯子組成，全長93.5 kb。到目前為止，已經(jīng)在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)300多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）［6］。

2 TPH1基因

2.1 TPH1基因單倍體與精神分裂癥的相關(guān)性研究過去十幾年內(nèi)有很多TPH1基因SNP和精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究，但一直以來都存在分歧。這是因?yàn)槊恳粋€(gè)基因位點(diǎn)所賦予的疾病易感性相對(duì)較小，所以需要評(píng)估大量的樣本去識(shí)別多基因疾病的候選基因。而單倍體比SNP攜帶更多的遺傳信息，能夠避免分析目標(biāo)疾病和很多SNPs之間的關(guān)系，單倍體分析也考慮了兩個(gè)SNP之間的連鎖不平衡并且認(rèn)為SNP并不是獨(dú)立存在的，是更具現(xiàn)實(shí)意義的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物，因此目前有關(guān)基因疾病的研究重點(diǎn)正在轉(zhuǎn)向單倍體分析［7］。

關(guān)于TPH1上6個(gè)SNPs的研究發(fā)現(xiàn)SNP 1A、SNP 4A與精神分裂癥相關(guān)，最常見的單倍體＃1（ATTAAA）在病例組和對(duì)照組出現(xiàn)頻率分別為42%和27%，而單倍體＃5（GTTAAA），與＃1只有在 SNP 1（rs4537731 A／G）不同，出現(xiàn)的頻率分別為 1%和 7%。說明rs4537731等位基因A或G的出現(xiàn)決定單倍體是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素或者保護(hù)因素。因?yàn)閞s4537731等位基因位于啟動(dòng)子序列（接近2 kb），推測(cè)特異的啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄序列的結(jié)合決定是風(fēng)險(xiǎn)因素還是保護(hù)性因素。橫跨SNP1和SNP2的TPH1序列很容易被小的突變所影響，因?yàn)樗瑔?dòng)子序列、轉(zhuǎn)錄起始序列和內(nèi)含子1和 2的剪切位點(diǎn)［8］。Saetre P等［9］對(duì)挪威、瑞典、丹麥三地的白種人TPH1上的5個(gè)SNPs與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)包含rs4537731 A等位基因的單倍體 ATAAA是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，相反GTCCG則是精神分裂癥的保護(hù)性因素。但是Watanabe Y等［10］并沒有發(fā)現(xiàn)位于 TPH1上的6個(gè)SNPs、6個(gè)單倍體與日本精神分裂癥患者相關(guān)。而rs4537731C等位基因的頻率在日本對(duì)照組為17%，在瑞典對(duì)照組為51%。rs4537731等位基因頻率的種族異質(zhì)性可能導(dǎo)致Watanabe Y和Saetre P的研究結(jié)果之間的差異。應(yīng)該進(jìn)一步在幾個(gè)不同的種族人群中評(píng)估rs4537731和精神分裂癥之間的聯(lián)系。

TPH1基因啟動(dòng)子區(qū)域已經(jīng)證實(shí)存在4種SNPs：G-1721T、T-1606C、G-1067A、T-347G，并且都處于完全的連鎖不平衡，推測(cè)這些SNPs通過影響TPH1組織特異性表達(dá)而影響5-HT生物合成。關(guān)于G-1067A、T-347G與中國北方漢族精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)分析表明-1067A等位基因與-347G等位基因遺傳上是緊密連鎖的，-1067A、-347G、A-G單倍體可能是精神分裂癥患者的易感因素［11］。

2.2 TPH1基因多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為的相關(guān)性研究 位于內(nèi)含子6上的TPH1 A218C是研究最多的SNP之一，它位于GATA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，可以和位于啟動(dòng)子區(qū)域的其他功能性的SNP組成一個(gè)強(qiáng)的連鎖不平衡來影響TPH1基因的表達(dá)［12］。Kim YR等［13］對(duì)61例有攻擊行為及104例無攻擊行為精神分裂癥患者和335名健康志愿者的TPH1 A218C基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TPH1 A218C基因的多態(tài)性與攻擊行為并沒有相關(guān)性，TPH1 A218C基因也沒有影響憤怒相關(guān)的特征，同時(shí)TPH1 A218C基因也沒有和性別、組別相互作用影響攻擊行為。一項(xiàng)關(guān)于212例精神分裂癥患者攻擊行為的研究也沒有發(fā)現(xiàn)TPH1 A218C基因型和等位基因頻率在有無攻擊行為兩組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。

3 TPH2基因

3.1 TPH2基因多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性研究TPH2 rs4570625（-703G／T）是位于 TPH2基因啟動(dòng)子區(qū)域常見的一種SNP，其能夠通過修飾轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（比如POU3F2，一個(gè)調(diào)節(jié)TPH2表達(dá)的關(guān)鍵部位）而影響TPH2的表達(dá)［15］，最近獲得了越來越多的關(guān)注。有研究報(bào)道它與注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、人格障礙、情緒調(diào)節(jié)異常等相關(guān)。杏仁核是情感、行為調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位，有研究發(fā)現(xiàn)TPH2 rs4570625（-703G／T）能夠影響杏仁核的反應(yīng)［16］。而且神經(jīng)影像學(xué)也提示在情緒刺激過程中的杏仁核活動(dòng)異常似乎與陽性癥狀相關(guān)，特別是在偏執(zhí)型精神分裂癥患者中［17］。

Shiroiwa K等［18］并未發(fā)現(xiàn)位于 TPH2上的15個(gè)SNPs（包括rs4570625）的基因型或者等位基因頻率在病例組和對(duì)照組之間的差異，而且這些SNPs組成的單倍體也不與精神分裂癥存在相關(guān)聯(lián)系。Serretti A等［19］也未發(fā)現(xiàn)位于 TPH2上的六個(gè) SNPs（包括rs4570625）對(duì)抑郁癥、精神分裂癥診斷和治療的影響。1 476名受試者的預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) rs10784941G、rs4565946T、rs4570625-rs4565946G-C單倍體與精神分裂癥存在相關(guān)聯(lián)系，但在接下來的包括2 977名受試者的擴(kuò)大試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系［20］。

精神分裂癥是一組異質(zhì)性和多基因遺傳的疾病，特定的基因位點(diǎn)可能導(dǎo)致精神分裂癥特定的病理生理學(xué)改變和表型變異［21］。因此可以檢查TPH2基因變異是否與精神分裂癥的癥狀群相關(guān)。很多因素能導(dǎo)致精神分裂癥相關(guān)基因的研究進(jìn)展緩慢，主要原因之一可能是由于使用外表型的臨床診斷具有遺傳異質(zhì)性，因此，選取同質(zhì)的精神分裂癥亞型可能有助于易感基因的檢測(cè)［22］。

關(guān)于漢族人的研究發(fā)現(xiàn)位于TPH2上的rs4570625、rs7305115、rs4290270基因型頻率、等位基因頻率和單倍體在精神分裂癥患者和健康人之間分布并無差異，而rs4570625與陽性和陰性綜合征量表（PANSS）的陽性癥狀有相關(guān)性，說明TPH2 rs4570625可能對(duì)漢族精神分裂癥患者的陽性癥狀的發(fā)展發(fā)揮重要作用［23］。對(duì)漢族人的病例對(duì)照研究并沒有發(fā)現(xiàn)5個(gè)位于 TPH2啟動(dòng)子區(qū)域的 SNPs（rs4448731、rs6582071、rs7963803、rs4570625、rs11178997）在偏執(zhí)型精神分裂癥患者和健康人中等位基因和基因型頻率分布的差異。但是單倍體TAATA在偏執(zhí)型精神分裂癥患者出現(xiàn)的頻率高于對(duì)照組，說明位于TPH2啟動(dòng)子的常見基因變異能夠增加偏執(zhí)型精神分裂癥的易感性［24］。最近 TPH2 rs4570625（-703G／T）與漢族偏執(zhí)型精神分裂癥的研究也表明rs4570625G或rs4570625-rs11178997-rs11178998GTA在精神分裂癥患者中更為常見，而TTA在對(duì)照組中更常見［25］。

3.2 TPH2基因多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為的相關(guān)性研究 由 4個(gè) SNP（rs2171363、rs1386491、rs6582078、rs1352250）標(biāo)記的位于 TPH2上的單倍體GGTG很早就被認(rèn)為是精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)單倍體［26］，Perez-Rodriguez MM等［27］研究支持這一假說。他們的研究發(fā)現(xiàn)在歐洲白人邊緣性人格障礙患者中攜帶風(fēng)險(xiǎn)單倍體相比不攜帶的人群攻擊行為得分較高，通過邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)情緒不穩(wěn)定性是能夠預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)單倍體的唯一因素（正確率83.1%），研究者推測(cè)有可能是其他的臨床表現(xiàn)，包括沖動(dòng)性、攻擊性和抑郁是由情緒不穩(wěn)定性導(dǎo)致的。關(guān)于白種人的研究發(fā)現(xiàn)rs1843809、rs4570625與酒精依賴患者的攻擊行為相關(guān)［28］。Laas K等［29］對(duì) 1 176名研究對(duì)象的 TPH2 rs4570625（－703G／T）SNP與沖動(dòng)攻擊行為及精神分裂癥的關(guān)系進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)低頻率的TT基因型會(huì)影響被研究者與情緒相關(guān)的行為和性格。相比G基因攜帶者他們有較少的沖動(dòng)性、攻擊性、犯罪行為、ADHD相關(guān)的癥狀、抑郁和焦慮等，這一差異在男性童年和成年時(shí)期的攻擊行為尤為顯著。

4 小結(jié)

有關(guān)TPH1、TPH2與精神分裂癥及攻擊行為的關(guān)系存在爭(zhēng)議，在接下來的研究中需要注意以下幾個(gè)方面：（1）精神分裂癥和攻擊行為具有異質(zhì)性，其多種多樣的臨床表型可能會(huì)阻礙其遺傳基礎(chǔ)研究。因此，選取同質(zhì)的精神分裂癥亞型或攻擊表型可能有助于易感基因的檢測(cè)。（2）等位基因大多以單倍體形式存在的，是傳遞遺傳信息的最小的組合，在人群中穩(wěn)定的傳遞，因此基因疾病的單倍體分析更具有現(xiàn)實(shí)意義。（3）這些研究的不一致性的一個(gè)原因可能是人群的樣本量相對(duì)太小，由于沒有適當(dāng)?shù)姆椒ㄈナ占銐虻臉颖荆瑢?duì)于質(zhì)量良好的小樣本的對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析是有一定意義的。（4）值得注意的是變異基因的等位基因在不同的種族分布不同，因此應(yīng)該在不同的種族中分析基因疾病的關(guān)系。