姚 耀，劉建波，柴 梅

(1. 河北省滄州市傳染病醫(yī)院，河北 滄州 161000；2. 河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染及其引起的相關(guān)疾病是當(dāng)今世界上尤其是我國(guó)最主要的公共衛(wèi)生問題，全球慢性乙型肝炎病毒感染者(HBsAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上)大約為2億4千萬(wàn)，而且每年因HBV感染后的不良轉(zhuǎn)歸，至少有78萬(wàn)HBV感染后患者死亡[1]。在我國(guó)，慢性乙型肝炎病毒感染者約為6.9億，乙肝表面抗原攜帶者約為1.2億，其儼然已成為我國(guó)流行廣泛的重大感染性疾病，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康[2]。雖然我國(guó)從上世紀(jì)90年代就開始在全國(guó)實(shí)行乙肝疫苗的普遍接種，然而乙肝發(fā)病率仍居高不下，而且保持著持續(xù)遞增的趨勢(shì)[3]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)有2%～10%的人在接種乙肝疫苗后，存在免疫無(wú)應(yīng)答或弱應(yīng)答現(xiàn)象[4-5]。因此，更進(jìn)一步地深入研究HBV的感染機(jī)制，提升對(duì)HBV感染后不良轉(zhuǎn)歸的防治水平，已成為當(dāng)前乃至今后艱巨而又勢(shì)在必行的公共衛(wèi)生重點(diǎn)任務(wù)。

人體感染HBV后，可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生多種病理過程，并形成復(fù)雜的疾病譜：HBV攜帶、慢性乙型肝炎、急性乙型肝炎、肝硬化、肝癌及隱性感染后產(chǎn)生免疫性抗體的自動(dòng)清除[6-7]。目前，HBV感染人體的具體機(jī)制仍不甚清楚，但據(jù)研究表明，環(huán)境、HBV病毒(病毒蛋白、基因型等)及宿主(遺傳背景、免疫狀態(tài)等)是影響HBV感染后疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素，這三者之間相互作用的結(jié)果決定了HBV感染后不同的臨床轉(zhuǎn)歸[8]。自上世紀(jì)70年代，就已經(jīng)開展了HBV感染的家族聚集性研究，并且發(fā)現(xiàn)遺傳因素在HBV感染過程中存在著重要影響[9]。而后Lin等[10]通過比較雙胞胎的HBV感染情況，認(rèn)為機(jī)體對(duì)HBV感染標(biāo)志物應(yīng)答的遺傳影響尚未得到充分表征，有待進(jìn)一步研究[10]。近來，許多關(guān)于HBV感染遺傳學(xué)機(jī)制的研究不斷開展，位于6號(hào)染色體上的人類白細(xì)胞抗原(HLA)復(fù)合體與HBV的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。

1 HLA復(fù)合體概述

1.1HLA的結(jié)構(gòu)及功能 HLA復(fù)合體是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、控制組織間互相識(shí)別的一組重要的基因群，是目前已知機(jī)體內(nèi)多態(tài)性及復(fù)雜性最高的遺傳系統(tǒng)。HLA和抗乙肝病毒免疫反應(yīng)存在密切的聯(lián)系，特別是在抗原識(shí)別、免疫調(diào)控、免疫應(yīng)答及破壞外來靶細(xì)胞抗原等方面，而據(jù)近來的發(fā)表報(bào)道，HLA基因型所具有的多態(tài)性可能對(duì)乙肝病毒感染后的臨床轉(zhuǎn)歸具有較大的影響。

HLA在人第六號(hào)染色體短臂區(qū)(6p21,31)，長(zhǎng)約3 600 kb，占人體整個(gè)基因組的1/3 000，其包括224個(gè)基因座，并且表現(xiàn)為緊密連鎖的性質(zhì)，其中功能性基因128個(gè)，假基因96個(gè)。HLA復(fù)合體根據(jù)其所編碼分子的特性不同分為3個(gè)區(qū)，分別為HLA-Ⅰ類基因區(qū)(1.8Mb)、HLA-Ⅱ類基因區(qū)(1.1Mb)、HLA-Ⅲ類基因區(qū)(0.7Mb)。HLA-Ⅰ類基因區(qū)主要包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、K、L、J等位點(diǎn)，多分布于淋巴細(xì)胞膜表面，參與CD8+T的識(shí)別，誘導(dǎo)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)對(duì)病毒感染細(xì)胞的殺傷及溶解。HLA-Ⅱ類基因區(qū)主要包括HLA-DQ、DP、DR典型位點(diǎn)，HLA-DM、DN、DO非典型位點(diǎn)以及LMP1、LMP2、TAP1、TAP2等非MHC基因位點(diǎn)。HLA-DQ位點(diǎn)主要包括DQA1、DQA2、DQB1、DQB2、DQB3 5個(gè)基因座，DQA2、DQB2、DQB3為假基因座。HLA-DP位點(diǎn)主要包括DPA1、DPA2、DPB1、DPB2 4個(gè)基因座，DPA2、DPB2為假基因座。HLA-DR位點(diǎn)主要包括DRB1、DRB2、DRB3、DRB4、DRB5、DRB6、DRB7、DRB8、DRB9、DRA 10個(gè)基因座，DRB2為假基因座。HLA-Ⅱ類基因區(qū)中不同基因編碼的α、β鏈形成異二聚體，表達(dá)在B細(xì)胞、活化T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、Langerhans細(xì)胞和其他細(xì)胞表面，對(duì)于外源性抗原肽發(fā)揮重要的識(shí)別作用。HLA-Ⅲ類基因區(qū)的基因座尚未研究成熟，近幾年來研究相對(duì)較熱，而對(duì)于21 -羥化酶，熱休克蛋白70，腫瘤壞死因子和補(bǔ)體4(C2，BF，C4A，C4B)的研究已逐漸完善，其主要編碼人體細(xì)胞的一些細(xì)胞因子及補(bǔ)體。目前，HLA基因型所具有最突出的性質(zhì)就是其高水平的多態(tài)性，基本機(jī)制可能為人體基因座上都存在等位基因、復(fù)等位基因，這些在個(gè)體之間的差別卻非常大。

HLA類分子的功能：①呈遞內(nèi)源性抗原，在胸腺內(nèi)進(jìn)行T細(xì)胞的識(shí)別、選擇；②呈遞外源性抗原，使得免疫反發(fā)生；③參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，反映不同個(gè)體之間免疫應(yīng)答的差異；④誘導(dǎo)自身或同種異體發(fā)生混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)。自1958年HLA從人類血清中檢出后，曾因方法學(xué)的限制致研究結(jié)果出入較大，而近來生物技術(shù)飛速發(fā)展，越來越多的研究證實(shí)HLA與HBV感染及其轉(zhuǎn)歸有著密切的關(guān)系。

1.2HLA的遺傳多態(tài)性及多態(tài)性的遺傳基礎(chǔ) 多態(tài)性，是指隨機(jī)婚配的群體中存在2種以上的等位編碼基因，在群體中可編碼多種抗原分子，而遺傳多態(tài)性指的是同一個(gè)群體中存在2種或2種以上的變異類型。HLA的遺傳多態(tài)性主要表現(xiàn)在穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型多態(tài)性上，穩(wěn)定型即群體中各種變異類型的長(zhǎng)期保持不發(fā)生變化，不穩(wěn)定型即群體中多變異類型的比例發(fā)生改變。HLA的遺傳多態(tài)性受很多因素的影響，如地域、種族、婚配、人口遷移等因素。

HLA的遺傳多態(tài)性遺傳基礎(chǔ)由復(fù)等位基因、共顯性表達(dá)、單元型遺傳、連鎖不平衡等五方面決定。等位基因是指位于同源染色體對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因。而在生物遺傳過程中，由于基因突變的方向多樣，則可能存在1個(gè)以上的等位基因。在群體中位于同一基因位點(diǎn)而具有不同編碼特性的基因序列即復(fù)等位基因。復(fù)等位基因的存在是HLA的遺傳多態(tài)性的關(guān)鍵性因素，HLA每一個(gè)基因座位上，都存在較多個(gè)復(fù)等位基因，相對(duì)程度上說明了HLA的高度多態(tài)性。HLA每一對(duì)等位基因位點(diǎn)的兩個(gè)基因均為共顯性基因，其編碼分子可同時(shí)表達(dá)于細(xì)胞膜表面，此即為共顯性表達(dá)。單元型為連鎖在一條染色體上的各基因位點(diǎn)組合，而HLA基因型就是來源于父和母的兩個(gè)同源單元型構(gòu)成。HLA在遺傳過程中，由于其緊密連鎖而很少與其他同源染色體發(fā)生交換，因此HLA單元型將一直保持為一個(gè)完整的遺傳單位。在整個(gè)群體中，若無(wú)新的突變等情況的發(fā)生，基因頻率將保持不變。若某兩個(gè)基因在同一單元型上存在的頻率與理論頻率存在差異，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。但目前為止，HLA復(fù)合體中，遺傳連鎖不平衡的機(jī)制尚不清楚。

此外，HLA的血清學(xué)、細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)等分型方法的應(yīng)用，對(duì)于HLA的多態(tài)性的進(jìn)一步區(qū)分將會(huì)更便利。

2 HBV

HBV屬嗜肝DNA病毒科，是一種DNA病毒。完整的乙肝病毒成顆粒狀，1956年由丹娜(Dane)發(fā)現(xiàn)，故乙肝病毒顆粒也稱為Dane顆粒。HBV為部分雙鏈環(huán)狀的DNA，基因組長(zhǎng)約為3.2 kb，分為外殼和核心兩部分，直徑約為42 nm。據(jù)相關(guān)資料表明，HBV侵入人類和猩猩的體內(nèi)較為容易且可引起一系列疾病，因此人類和猩猩是其易感宿主。HBV在人體內(nèi)也就是侵入肝臟后，本身并不會(huì)對(duì)肝臟造成損害。之所以會(huì)導(dǎo)致慢性化的發(fā)生，主要是HBV對(duì)人體免疫細(xì)胞及免疫系統(tǒng)的破壞，特別是造成T細(xì)胞的低免疫反應(yīng)狀態(tài)。目前并未對(duì)慢性乙型肝炎的機(jī)制有一個(gè)明確的闡述，但已逐漸認(rèn)識(shí)到HBV和人體免疫系統(tǒng)的不正常表達(dá)密不可分。

2.1HBV的結(jié)構(gòu)及特性 隨著現(xiàn)代生物科技的發(fā)展，已可以從感染HBV患者的血清及肝臟中提取出環(huán)狀雙鏈DNA,且克隆化完整核苷酸證實(shí)HBsAg和HBcAg是由HBV顆粒的DNA所編碼。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HBV有正負(fù)兩條鏈，乙肝病毒DNA負(fù)鏈可根據(jù)DNA的一系列信息編碼乙肝病毒復(fù)制繁殖所必需的一切蛋白質(zhì)；HBV另一條鏈并不能起到編碼蛋白質(zhì)的作用，它是一個(gè)為開放的讀碼區(qū)。乙肝病毒的DNA負(fù)鏈共包括四個(gè)開放區(qū)，分別為S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)及X區(qū)。S區(qū)包括S基因和前S基因，前S基因能編碼163個(gè)氨基酸，編碼前S1和前S2蛋白，S基因主要是編碼表面蛋白。乙肝病毒DNA的C區(qū)主要是編碼乙肝病毒的繁殖復(fù)制過程中所必需的抗原即表面抗原與核心抗原，它包括兩個(gè)基因分別為前C、C基因。P區(qū)為乙肝病毒DNA負(fù)鏈中占位最多的一個(gè)區(qū)，為整個(gè)基因組的3/4，主要作用是合成HBV本身的多聚酶。X區(qū)可編碼154個(gè)氨基酸的堿性多肽。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，主要是檢測(cè)患者或感染者的血清，其在血清中的存在方式有三種：大球形顆粒、小球形顆粒以及管狀顆粒。其中大球形顆粒即為Dane顆粒，也就是完整的乙肝病毒顆粒小球形顆粒和管狀顆粒本身并無(wú)傳染性，由其組成成分即脂蛋白且不含有核酸所決定，兩種病毒顆粒直徑相近，均約為22 nm，長(zhǎng)度100～1 000 nm。

HBV的特性：①具有頑強(qiáng)的抵抗力；②具有明顯的嗜肝性；③具有輕度的“泛嗜性”；④具有嚴(yán)格的種屬特性；⑤具有感染的慢性化特點(diǎn)；⑥具有變異性；⑦HBV本身具有對(duì)肝臟的非致病性；⑧具有致癌性。HBV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，入侵人體后首先與肝臟細(xì)胞表面的受體結(jié)合，放出信號(hào)刺激感染機(jī)體釋放相應(yīng)的酶，病毒本身脫去外層的包膜從而進(jìn)入細(xì)胞并進(jìn)入細(xì)胞核，在宿主酶的作用下完成逆轉(zhuǎn)錄的過程，合成新的病毒并釋放到細(xì)胞外。機(jī)體感染HBV后主要有兩種轉(zhuǎn)歸形式：①HBV在人體免疫系統(tǒng)的作用下被自然清除，疾病恢復(fù)；②HBV進(jìn)入人體內(nèi)持續(xù)感染，使機(jī)體處于一個(gè)慢性化的狀態(tài)，而慢性化進(jìn)一步發(fā)展將導(dǎo)致肝硬化、肝癌甚至引起死亡。

2.2HBV感染后的轉(zhuǎn)歸 當(dāng)人體感染HBV后，不同個(gè)體發(fā)生的臨床轉(zhuǎn)歸并不同，主要取決于2個(gè)方面：①人體的遺傳差異導(dǎo)致對(duì)于HBV的應(yīng)答不同。②HBV本身的特異性使機(jī)體CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)不充分。HLA復(fù)合體的抗原提呈與HBV的作用機(jī)制緊密相關(guān)，HLA復(fù)合體作為一種與多種疾病相關(guān)的遺傳因素在很大程度上決定了個(gè)體轉(zhuǎn)歸的差異性。HLA復(fù)合體上的某一個(gè)特定的基因序列可與相應(yīng)基因產(chǎn)物結(jié)合，因此決定了人體對(duì)于特定抗原的免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。

2.2.1慢性乙型肝炎 HBV感染機(jī)體后引起的不良轉(zhuǎn)歸中最為嚴(yán)重的仍是慢性乙型肝炎。慢性HBV感染可分為免疫耐受期、慢性乙型肝炎期、非活動(dòng)性或活動(dòng)性HBV攜帶期。慢性乙型肝炎進(jìn)一步的發(fā)展將會(huì)演變?yōu)楦斡不?，而慢性乙型肝炎在其代償期和失代償期兩個(gè)時(shí)期發(fā)生肝硬化、肝癌的頻率也不盡相同。所以，在預(yù)防HBV的感染和對(duì)HBV導(dǎo)致的慢性化的治療刻不容緩。感染后，若不能自然清除在體內(nèi)長(zhǎng)期的存在，會(huì)使肝臟組織存在一個(gè)慢性的損傷，其主要機(jī)制是激活肝星型細(xì)胞，并使宿主合成HBV需要的物質(zhì)及細(xì)胞因子和基質(zhì)。Ⅰ型膠原急劇增加并肝竇沉積、發(fā)生纖維化，基底膜也在不斷地合成，導(dǎo)致肝竇細(xì)胞間的縫隙不斷減小至消失，肝細(xì)胞由于不能通過內(nèi)皮細(xì)胞得到運(yùn)輸過來的營(yíng)養(yǎng)，最終將導(dǎo)致肝臟細(xì)胞壞死，人體的正常肝小葉被破壞而又由于機(jī)體的代償生產(chǎn)假小葉，假小葉的營(yíng)養(yǎng)及物質(zhì)合成的障礙使其也發(fā)生壞死、增生，其不斷重復(fù)導(dǎo)致機(jī)體病變處于慢性化的過程。

HBV感染機(jī)體后的不同時(shí)期表現(xiàn)出不同的特征。在免疫耐受期各個(gè)指標(biāo)均顯示陽(yáng)性，乙肝病毒的DNA處于一個(gè)快速繁殖復(fù)制的過程，因此病毒DNA的病毒量較高。肝組織檢查中顯示只有輕微的炎癥。免疫清除期，在機(jī)體將感染的HBV自然清除過程中，病毒由最初耐受起的活躍狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低水平狀態(tài)，但病毒DNA的載量仍然處于高水平，肝臟組織的活檢顯示其并無(wú)清晰可見的炎癥反應(yīng)。由于我國(guó)HBV感染性較為普遍，多數(shù)人在嬰兒時(shí)期就已經(jīng)感染，能夠自身發(fā)生免疫自然清除的人很少。

2.2.2肝癌 HBV感染后最終發(fā)展為肝癌，進(jìn)一步導(dǎo)致個(gè)體的死亡。目前為止，肝癌已成為僅次于肺癌的惡性腫瘤疾病，年病死率逐漸增加，治療HBV感染后的不良轉(zhuǎn)歸迫在眉睫。隨著現(xiàn)在生物科技以及檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，早期檢出診斷可大大減少肝癌的發(fā)病率。HBV感染機(jī)體后，病毒DNA侵入人體細(xì)胞，并整合到人體肝臟細(xì)胞的DNA上，通過HBV的表達(dá)，改變?nèi)烁渭?xì)胞的抑癌基因的表達(dá)并使其發(fā)生突變，從而無(wú)法發(fā)揮抑癌作用。人體感染HBV后的發(fā)展及其機(jī)制尚未完全清楚，但HBV的感染使人體正常肝細(xì)胞無(wú)法正常增殖復(fù)制，因此肝細(xì)胞癌變及惡性表型明顯增多，逐漸發(fā)展將導(dǎo)致機(jī)體的癌變即肝癌的形成。我國(guó)作為乙肝及肝癌的高發(fā)區(qū)，對(duì)于研究肝癌的機(jī)制以及防治措施很有必要。就目前而言，研究文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊、結(jié)論不一，因此對(duì)于HBV引起的癌變?nèi)孕枰罅扛咚窖芯?，有價(jià)值的綜合分析也將有助于肝癌的研究。此外，慢性乙肝病毒發(fā)展為肝癌的概率較大，所以應(yīng)特別警惕慢性肝炎的不良臨床轉(zhuǎn)歸。

3 HLA復(fù)合體與HBV感染及轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

3.1HLA與HBV感染及其慢性化有關(guān) HLA在HBV感染后的慢性化過程中發(fā)揮著重要的作用，HLA主要功能就是調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫，通過基因座上的基因型從而調(diào)節(jié)HBV感染后的轉(zhuǎn)歸。Thursz等[11]研究表明，84位具有HLA-DRB1基因型的乙肝疫苗無(wú)或弱應(yīng)答者和78位乙肝疫苗中或強(qiáng)應(yīng)答者比較得到如下結(jié)果，HLA-DRB1*14等位基因與無(wú)或弱應(yīng)答相關(guān)，HLA-DRB1*12，15等位基因與中或強(qiáng)應(yīng)答相關(guān)，而HLA-DRB1*07，08，09，11，13，16等位基因與免疫應(yīng)答水平之間無(wú)明顯相關(guān)性。 近來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，不同的人種、民族及地域中的人群發(fā)生乙肝病毒感染的HLA基因型是不同的[12]。例如HLA-B46、HLA-D為東方人中常見的HLA抗原，在白人中很是罕見，而HLA-A3、HLA-B7、HLA-DR等抗原在白人中頻率較高, 但在東方人中頻率卻很低[13]。Han等[14]在上海地區(qū)應(yīng)用低分辨率DNA分型試劑盒檢測(cè)了72例慢性乙型肝炎患者血清的HLA-DRB1和DQB1基因，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1 *06、DRB1*08、DRB1*16等位基因與乙型肝炎慢性化相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*1HLA基因型和HBV感染后的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。

3.2HLA與乙肝病毒感染后的自然清除有關(guān) 1982年，Montano等[15]提出HLA分子影響乙肝病毒感染后的自然清除過程。上世紀(jì)90年代以后，各個(gè)方法學(xué)研究均較熱，但始終缺少一種公認(rèn)的可靠方法，然而基因分型技術(shù)在解決HLA與乙肝病毒感染的清除的研究推動(dòng)了科學(xué)的進(jìn)步。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人群H的等位基因HLA-DRB1*13及HLA-DRB1*11/12與HBV感染和清除的關(guān)系密切,而HLA-DRB1*11/12與HBV的清除有關(guān)[16]。同時(shí)研究中發(fā)現(xiàn)HLA-DPA1上的rs3077及HLA-DPB1上的rs9277535位點(diǎn)上的“A”等位基因經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的研究之后發(fā)現(xiàn)它具有保護(hù)作用。表現(xiàn)為保護(hù)性作用，在不同研究中的HBV自然清除組與健康組或者HBV慢性感染組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上經(jīng)過比較后其頻率存在差別，并且包含有“A”等位基因的單倍型也表現(xiàn)出對(duì)感染的保護(hù)作用[17]。另外Jiang等[18]研究者認(rèn)為在亞洲的乙肝病毒感染的發(fā)病頻率高于歐洲國(guó)家，其原因有可能是亞洲人出生后不久就感染，免疫系統(tǒng)的清除能力小于其他國(guó)家，感染以及轉(zhuǎn)歸的頻率高于歐洲國(guó)家，且亞洲人中的rs3077-A和rs%77535-A頻率均低于歐洲人(HapM巧計(jì)劃數(shù)據(jù))。

3.3HLA與急性乙型肝炎有關(guān) 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒的變異會(huì)在很大程度上影響乙肝的急性感染或發(fā)作。Karayiannis[19]曾發(fā)表文獻(xiàn)稱HBeAg表達(dá)陰性的暴發(fā)性乙肝與HLA-Ⅱ類基因的變異存在關(guān)系。還有資料表明，急性乙肝時(shí)HLA-DRB1*1301和HLA-DRB1*1303等位基因表現(xiàn)出更強(qiáng)作用，HLA-DR2與急、慢性HBV感染相關(guān)顯著[21]。另外，有學(xué)者認(rèn)為，HLA-DR13與急性自限性乙肝存在因果相關(guān)[22]。仍有資料顯示，發(fā)現(xiàn)了與乙肝病毒相關(guān)的CTL，利用HLA-A2、HLA-A3或HLA-B7的HBV抗原肽作用于急性乙肝病毒患者[23]。因此急性乙型肝炎患者的免疫應(yīng)答明顯高于慢性乙型肝炎患者，并對(duì)不同表位CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，因此急性乙型肝炎患者的細(xì)胞應(yīng)答以及識(shí)別抗原的能力較強(qiáng)。

3.4HLA與HBV感染后進(jìn)展為肝硬化及肝癌的關(guān)系 我國(guó)作為HBV的高流行地區(qū)，多項(xiàng)研究認(rèn)為，肝癌的最主要來源于HBV的慢性感染。在研究不成熟時(shí)期，一度認(rèn)為只有很少一部分會(huì)發(fā)展為肝癌[24]。21世紀(jì)以后，越來越多的研究認(rèn)為HBV慢性感染后，機(jī)體的免疫狀態(tài)及遺傳因素具有較大影響。在早期候選基因研究中，泰國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*12在HBV攜帶組中頻率高于肝癌患者組[25]。HBV感染機(jī)體后，HLA對(duì)于HBV等一些微生物致癌易感性可能將會(huì)有很大的影響。

臨床上，機(jī)體感染HBV后所導(dǎo)致的乙肝往往進(jìn)展為肝硬化，并且不同個(gè)體臨床表現(xiàn)不同，呈現(xiàn)家族聚集的趨勢(shì)。人體的遺傳易感性在HBV感染后發(fā)揮著重要的作用，特別是HLA-Ⅱ類基因的不同基因序列與肝硬化的進(jìn)展密切相關(guān)。

4 問題及展望

基于HLA的HBV的感染及其轉(zhuǎn)歸的研究仍存在較多的爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外研究普遍認(rèn)為HLA基因型與慢性肝炎、急性肝炎、肝硬化、肝癌以及機(jī)體自身的免疫清除存在著緊密的聯(lián)系，但由于受到人種、種族、地域因素外，踐行研究的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性對(duì)其影響甚大。目前，HLA基因型的研究已經(jīng)相對(duì)成熟，但其與乙肝病毒的關(guān)系仍然不能得到明確的結(jié)論，存在較多矛盾的地方亟待解決。因此，在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上去控制研究的條件，從而將HLA與HBV的感染及其轉(zhuǎn)歸的關(guān)系有明確的結(jié)論，為將來人類HBV的防治提供新的方向。同時(shí)，HLA基因型的不同與其導(dǎo)致的疾病的研討，對(duì)于控制HBV感染后的轉(zhuǎn)歸以及為將來疫苗的研發(fā)等治療將奠定下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在過去人們普遍認(rèn)為，某一類特定的抗原只結(jié)合某一種HLA復(fù)合體的等位基因產(chǎn)物，這也限制了人類疫苗的研究及使用，對(duì)于HBV感染后的慢性乙肝，確定其HLA基因序列將很大程度上有助于多肽疫苗的研制及治療。