韓中千，李文東，遲秀娥，馬凌云

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以高血糖為表現(xiàn)的代謝性疾病。目前公認(rèn)是胰島素分泌不足或作用缺陷導(dǎo)致，常合并血壓、血脂及蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病合并大血管病變是糖尿病的慢性并發(fā)癥，也是糖尿病致殘、致死的最主要原因。糖尿病患病率逐年提高，給人們的健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅，造成沉重的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。2013年新華社公布：我國(guó)成年人2型糖尿病發(fā)病率為11.6%。糖尿病患者并發(fā)癥患病率研究顯示[1]，大血管病變達(dá)38.3%。2型糖尿病的發(fā)病主要?dú)w因于胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)和功能異常的胰島β細(xì)胞。胰島素抵抗指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體需要超量的胰島素才能在胰靶器官上產(chǎn)生生理效應(yīng)，胰島素抵抗的標(biāo)志是高胰島素血癥。胰島素抵抗的改善在2型糖尿病的治療方面就顯得更加重要。大血管病變是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥，也是糖尿病患者主要致死因素之一。而動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的形成和發(fā)展過(guò)程，導(dǎo)致糖尿病大血管病變發(fā)生，而高血糖作為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，也會(huì)加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病大血管病變?cè)缙诒憩F(xiàn)，而動(dòng)脈硬化早期表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞受損和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞損傷歸因于纖溶系統(tǒng)異常、血小板功能障礙，以及高血糖、高胰島素血癥。本文主要從胰島素抵抗、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、纖溶系統(tǒng)紊亂方面展開(kāi)探討，結(jié)合中醫(yī)癥狀體征及臨床表現(xiàn)探討痰濕瘀熱與胰島素抵抗及血管內(nèi)皮損傷的關(guān)系。

1 糖尿病與胰島素抵抗

糖尿病胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制探討 胰島素抵抗是靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生物效應(yīng)異常,需要超常量的胰島素[2]。IR常伴高胰島素血癥,但二者的含義并非完全等同,血胰島素水平除受IR影響外,胰島素代謝清除率和β細(xì)胞分泌功能均可影響胰島素水平。胰島素原在胰蛋白酶和羧肽酶作用下分解成C肽和胰島素。任何環(huán)節(jié)包括受體前、受體和受體后的異常均可導(dǎo)致IR。

2 動(dòng)脈硬化發(fā)病因素

2.1血管內(nèi)皮細(xì)胞與動(dòng)脈硬化關(guān)系 血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層單核細(xì)胞，分布于介于血流和血管壁組織之間，分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細(xì)胞增殖及血管壁炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，單核細(xì)胞和低密度脂蛋白膽固醇等成分進(jìn)入內(nèi)皮下，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[3]。因內(nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露了內(nèi)膜下組織，血小板黏附、聚集于內(nèi)膜，形成血栓。同時(shí)血小板分泌多種生長(zhǎng)因子進(jìn)入動(dòng)脈壁，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而發(fā)生動(dòng)脈硬化。另一方面，LDL和ox-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一系列依賴核因子-κB的趨化因子和黏附因子[4]最終形成單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。1997年，Sawamura等[4]首次在牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(LOX-1 )，能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞紊亂，誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，使內(nèi)皮使內(nèi)皮變厚[5-7]，最后導(dǎo)致動(dòng)脈硬化發(fā)生。LOX-1能夠通過(guò)ox-LDL誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，并且增加炎癥趨化因子、黏附分子在上皮細(xì)胞的表達(dá)量[8]。LOX-1最終通過(guò)ox-LDL介導(dǎo)，而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞泡沫化[9]，進(jìn)而形成動(dòng)脈硬化。

2.2內(nèi)皮素-1(ET-1)與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系 ET-1是一種環(huán)形多肽類物質(zhì)，由多個(gè)氨基酸分子組成，具有生物活性，ET-1主要是內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑細(xì)胞生成，其半衰期為4～7 min[10]。主要分布于心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞，通過(guò)2種G-蛋白偶聯(lián)受體(ETAR和ETBR)發(fā)揮作用。通過(guò)激活磷脂酶C、三磷酸肌醇及二酰甘油等一系列通路，導(dǎo)致血管收縮。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ET-1可強(qiáng)烈收縮血管，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分裂及增生[11]。因而認(rèn)為ET-1也參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)和發(fā)展過(guò)程[12]。由此可見(jiàn)，ET-1有很強(qiáng)大的促血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。 ET-1、脂質(zhì)過(guò)氧化物、血小板功能紊亂，最終導(dǎo)致AS發(fā)病。

2.3一氧化氮(NO)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系 具有重要的生理和藥理作用的NO是細(xì)胞間信息傳遞和功能調(diào)節(jié)的信號(hào)載體。在血管收縮功能中，NO起著信使的作用，血管平滑肌細(xì)胞接到NO指令后，舒張血管，使血管擴(kuò)張，改善血流，預(yù)防動(dòng)脈硬化發(fā)生。人體內(nèi)NO通過(guò)L-精氨酸-NO(L-Arg-NO)途徑生成，主要受NOS的活性和數(shù)量調(diào)節(jié)。NOS分細(xì)胞源性(eNOS)、誘導(dǎo)型(iNOS)和神經(jīng)元型(nNOS)[13]。eNOS的活性與數(shù)量與NO相關(guān)。NO具有以下功能：血管舒張、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制血小板聚集、減少白細(xì)胞黏附、抑制平滑肌細(xì)胞增殖[14]。而高血糖能夠?qū)筃O對(duì)血管的保護(hù)作用，高血糖通過(guò)線粒體呼吸鏈傳遞產(chǎn)生過(guò)量的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(eactive oxygen species,ROS)，誘發(fā)氧化應(yīng)激，在糖尿病血管病變中發(fā)揮重要的作用[15-16]。高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮ROS生成增多，eNOS表達(dá)下調(diào)、NO的生物利用度降低，引起內(nèi)皮功能異常[17-18]。大量文獻(xiàn)報(bào)道，高血壓、高血脂、高血糖、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致非對(duì)稱性二甲基精氨(ADMA)含量增高，進(jìn)而導(dǎo)致NOS活性的抑制和NO生成減少[19]。體內(nèi)ADMA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合eNOS的位點(diǎn)[20-21]。體內(nèi)ADMA增多，NO合成減會(huì)少，血管舒張功能紊亂，動(dòng)脈硬化發(fā)生機(jī)制啟動(dòng)。

2.4纖溶系統(tǒng)與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系 纖溶系統(tǒng)是體內(nèi)重要的抗凝血系統(tǒng)，是機(jī)體一種保護(hù)性的生理反應(yīng)。纖溶系統(tǒng)包括：纖維蛋白溶解酶、纖溶酶的激活物、纖溶酶的抑制物。纖維蛋白溶解分為纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解兩個(gè)過(guò)程。t-PA、PAI是兩種重要的纖溶抑制物。凝血系統(tǒng)激活后,纖溶系統(tǒng)被調(diào)動(dòng),由t-PA激活纖維蛋白溶酶原，使纖維蛋白降解,啟動(dòng)溶栓機(jī)制。t-PA受到PAI的調(diào)控。PAI活性或水平升高，血栓形成概率增高,反之，出血概率增高。目前發(fā)現(xiàn)的人PAI主要有四種，包括PAI-1,PAI-2,PAI-3及蛋白酶聯(lián)結(jié)素,而PAI-1的活性占99%,起主要作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1水平和活性與胰島素抵抗呈正相關(guān)，PAI-1可能是其組成部分[22]。因此，PAI-1、t-PA、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血壓、高血脂癥等因素均關(guān)系到動(dòng)脈粥樣的發(fā)生和進(jìn)展。

3 痰濕瘀熱與胰島素抵抗及動(dòng)脈硬化關(guān)系

3.1痰濕瘀熱與胰島素抵抗 糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇。最早見(jiàn)于《素問(wèn)·奇病論》，《內(nèi)經(jīng)》還有“消癉、肺消、膈消、消中”等名稱的記載，認(rèn)為五臟虛弱，過(guò)食肥甘，情志失調(diào)是引起消渴的原因，而內(nèi)熱是其主要病機(jī)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器。脾主運(yùn)化，運(yùn)化失司，水津不布，聚而為濕，煉而為痰，日久化熱，進(jìn)而發(fā)為消渴。痰濕既是生理所生，也是致病誘因。糖尿病中發(fā)病過(guò)程存在許多因素，飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘，情志失調(diào)，冒雨涉濕等直接或間接都可導(dǎo)致痰濕的發(fā)生。飲食自倍，腸胃乃傷。消渴患者多嗜食甘美味肥厚之品,喜歡辛辣刺激之物，飲食無(wú)定時(shí)，無(wú)定量，損傷脾胃，受納不足，運(yùn)化失司，水濕運(yùn)化不利，聚而成痰濕，痰濕中阻。日久化熱，形成濕熱困脾胃?，F(xiàn)代人生活壓力大，或憂思傷脾，或暴怒傷肝，導(dǎo)致脾虛濕盛或肝氣郁結(jié)，疏泄失常，化生痰濕。或木克脾土，脾胃失健，痰濕自生?！端貑?wèn)·奇病論》曰:“此肥美之所發(fā)也,此人必?cái)?shù)食肥美而多甘也,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！薄督饏T要略》曰:“濕家,其人但頭汗出……渴欲得飲而不能飲,則口燥煩也”“夫水病人,目下有臥蠶……其人消渴”?！毒霸廊珪?shū)·雜證漠三焦十渴》曰:“消渴病……皆膏粱肥甘之變,酒色勞傷之過(guò),皆富貴人病之而貧賤人少有也”。從歷代中醫(yī)古籍上我們不難發(fā)現(xiàn)，痰濕是導(dǎo)致消渴發(fā)病的重要因素。胰島素抵抗患者多見(jiàn)于肥胖及過(guò)食肥甘厚味者，而且多數(shù)有糖尿病、高脂血癥、高血壓等家族遺傳背景。而這些人多符合中醫(yī)學(xué)痰濕體質(zhì)[23]?，F(xiàn)代有關(guān)痰的研究證實(shí)：胰島素抵抗病理機(jī)制，符合方永奇等[24]關(guān)于痰證“是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程,涉及多器官、多系統(tǒng),并非單純的某種物質(zhì)。各種致病因素,首先引起神經(jīng)內(nèi)分泌異常,自主神經(jīng)功能紊亂,體液代謝及物質(zhì)代謝障礙,從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物堆積,內(nèi)環(huán)境紊亂,表現(xiàn)為痰證的一系列臨床癥狀?！钡募僬f(shuō)。痰濕體質(zhì)的患者多表現(xiàn)頭身困重、身體肥胖、高血壓、高血糖、高血液黏滯，這些表現(xiàn)也多見(jiàn)于胰島素抵抗之人。

3.2痰濕瘀熱與糖尿病大血管病變的關(guān)系 消渴日久，耗傷陰液，脈絡(luò)不充，發(fā)為痹證。糖尿病大血管病變和消渴病痹癥范疇均是消渴病變證。從西醫(yī)學(xué)角度講，糖尿病大血管病變是由于糖尿病導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、纖溶機(jī)制異常，炎癥因子啟動(dòng)等因素，導(dǎo)致血管動(dòng)脈硬化，板塊形成，更有甚者，血管狹窄閉塞。糖尿病大血管病變是糖尿病血糖控制不佳，糖尿病諸多并發(fā)癥表現(xiàn)之一?，F(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為炎癥誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[25-27]，炎癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，也導(dǎo)致2型糖尿病[28]。也有學(xué)者認(rèn)為體內(nèi)ADMA增多，NO合成減會(huì)少，血管舒張功能紊亂，動(dòng)脈硬化發(fā)生機(jī)制啟動(dòng)。還有學(xué)者認(rèn)為PAI-1、t-PA、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血壓、高血脂癥等因素均關(guān)系到動(dòng)脈粥樣的發(fā)生和進(jìn)展。從中醫(yī)角度講，消渴病發(fā)生主要有以下幾方面因素：先天稟賦不足、后天飲食失節(jié)、情志內(nèi)傷、勞欲過(guò)度?！鹅`樞·五變》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，素體先天不足，多為陰虛體質(zhì)，陰虛生內(nèi)熱，耗傷津液，津液不足，發(fā)為消渴，消渴日久，耗氣傷陰，氣虛推動(dòng)無(wú)力，瘀血阻滯，脈絡(luò)不通，發(fā)為痹證，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)糖尿病大血管病變。后天飲食不節(jié)，嗜食醇酒肥甘，辛辣香燥，損傷脾胃，積熱內(nèi)蘊(yùn)，化燥傷陰，可見(jiàn)消谷善饑，煩渴多飲，最終導(dǎo)致消渴病發(fā)生?！端貑?wèn)·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！毕嗜站?燥熱耗氣。氣虛則運(yùn)行無(wú)力,水液蒸騰氣化不利，聚而痰濕。陰虛燥熱,耗傷津液，津虧血少，血行滯澀，阻于脈絡(luò),血脈阻塞，形成痹癥，可見(jiàn)糖尿病大血管病變。情志不調(diào)，情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)，郁久化火，灼傷肺胃陰液，陰液虧虛，發(fā)為消渴。肝氣郁結(jié)，氣滯不通，血脈瘀阻，發(fā)為痹證。有學(xué)者認(rèn)為氣滯也是一種低度炎癥。濕性黏膩，經(jīng)久不愈，痰飲也導(dǎo)致炎癥長(zhǎng)期不愈，持續(xù)存在的發(fā)病條件[29]。勞欲過(guò)度，腎精虧虛，虛火內(nèi)耗，肺腎津上，發(fā)為消渴?！锻馀_(tái)秘要·消渴消中》說(shuō)：“房勞過(guò)度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴?！绷痔m[30]認(rèn)為糖尿病血管病變與血瘀證有關(guān)，治宜活血?？傊怠?、瘀、熱可分而為病，又可合而為病，均可導(dǎo)致糖尿病及糖尿病大血管病變發(fā)生。

4 清熱祛濁膠囊研究進(jìn)展

4.1清熱袪濁膠囊整方分析 清熱祛濁膠囊(冀藥制字 Z20070040)是河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院研發(fā)院內(nèi)制劑，為治療糖尿病的中成藥。方藥組成：桑白皮、黃連、山藥、川牛膝、知母、枳實(shí)、澤瀉、茯苓、大黃、紅花。方解分析：桑白皮歸肺、脾經(jīng)，瀉肺熱、平喘；黃連入心瀉火; 知母滋陰清熱，去相火。三藥合用共為君藥可瀉虛實(shí)之火。枳實(shí)消導(dǎo)化積，助脾胃運(yùn)行；澤瀉化痰祛濕；茯苓健脾祛濕安神；山藥健脾益氣，補(bǔ)脾肺腎之氣，四藥聯(lián)用為臣，可健脾滲濕，化痰消積。大黃泄下逐瘀；紅花活血化瘀；川牛膝補(bǔ)益肝腎，導(dǎo)熱下泄，三藥聯(lián)用共為佐使藥。全方功效：清熱利濕、滌痰祛瘀。

4.2清熱袪濁膠囊組方單藥研究 桑白皮具有促進(jìn)外周組織，特別是肝臟對(duì)葡萄糖代謝，促進(jìn)肝糖原合成，提高肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性作用[31]。黃連中小檗堿能夠降糖、調(diào)脂[32];知母主要有抗菌、解熱、降血糖、抗腫瘤等作用[33-34];澤瀉有抗血小板、抗血栓、增強(qiáng)纖溶酶活性等作用,因而能降低血脂、抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗血栓、改善纖溶系統(tǒng)活性等多方面抑制或減輕動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[35];茯苓利尿、安神、降糖、護(hù)肝[36];大黃保護(hù)血管舒張功能，抗動(dòng)脈硬化作用[37];紅花具有輕度興奮心臟、降低冠脈阻力、增加冠脈流量和心肌營(yíng)養(yǎng)性的作用[38];川牛膝具有調(diào)節(jié)血液黏稠度、改善微循環(huán)、增強(qiáng)免疫能力等廣泛的藥理作用[39];山藥具有降血糖、降血脂、抗氧化、促進(jìn)腎臟再生修復(fù)等藥理作用[40]。李文東等[41]報(bào)道了自擬清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病代謝綜合征62例，認(rèn)為清熱祛濁膠囊從痰、濕、瘀、熱等方面改善胰島素抵抗[42]。張忠勇等[43]臨床觀察表明，清熱祛濁膠囊能有效緩解T2DM合并非酒精性脂肪患者臨床癥狀，降低BMI及HOMA-IR，調(diào)節(jié)患者的糖脂代謝，改善胰島素抵抗。經(jīng)肝功能、肝臟影像學(xué)等檢查證實(shí)，效果肯定。鄭夏杰等[44]認(rèn)為在代謝綜合征(MS)的發(fā)展變化過(guò)程中，痰瘀阻滯貫穿始終?；蹬c活血互助互用，因此在MS的防治中應(yīng)重視同時(shí)從痰從瘀論治，活血與化痰并舉。有學(xué)者運(yùn)用聚類分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，綜合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，痰熱互結(jié)是代謝綜合征的一個(gè)主要證型[45]。古劍[46]通過(guò)臨床觀察得出，清熱利濕聯(lián)合現(xiàn)代治療手段治療代謝綜合征效果顯著。清熱祛濁膠囊正是從痰、濕、瘀、熱辯證入手，探求改善胰島素抵抗，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

4.3清熱袪濁膠囊研究結(jié)果分析與前景 既往實(shí)驗(yàn)及臨床研究均提示，清熱祛濁膠囊可改善胰島素抵抗，治療糖尿病大血管病作用明確，清熱祛濁膠囊聯(lián)合二甲雙胍改善胰島素抵抗方面優(yōu)于單用二甲雙胍。清熱祛濁膠囊從痰、濕、瘀、熱等方面著手，改善糖尿病大血管病變。為祛濁膠囊治療糖尿病及糖尿病周?chē)懿√峁﹦?dòng)物模型基礎(chǔ)理論支持。清熱祛濁膠囊單藥分析有降糖、調(diào)脂、活血等多方面治療作用，成方藥理還需進(jìn)一步探討、研究。