袁珊 綜述 馮勝剛 審校

(南充市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 南充 637000)

功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)技術(shù)是新近發(fā)展的一項功能影像技術(shù)，通過磁共振功能成像來探索人類神經(jīng)系統(tǒng)[1]，對發(fā)現(xiàn)的組織進行準確功能定位，并模擬出相應(yīng)的圖像[2]。廣義的功能磁共振成像包括血氧水平依賴法(BOLD)、彌散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)、灌注成像(PWI)、磁共振波譜分析(MRS)等[3]。其中，較常用的方法是BOLD。它由Ogawa等[4]首先提出，BOLD信號可反應(yīng)正常生理狀態(tài)下大腦實時的血氧分布情況，其原理是神經(jīng)元活動引起的局部耗氧量和局部腦血流量反應(yīng)性增加程度不匹配導致局部磁場性質(zhì)變化。而BOLD- fMRI的成像原理是，當神經(jīng)元活動時，大腦局部血流量的增加使因代謝而生成的具有順磁性效應(yīng)的脫氧血紅蛋白濃度相對減少，表現(xiàn)出相關(guān)腦區(qū)信號增強[5]。

1 rs-fMRI的方法與基礎(chǔ)

rs-fMRI由 Biswal等[6]首次于1995年提出，是一種顯示靜息狀態(tài)大腦功能的成像方法[7]。靜息態(tài)是指進行功能磁共振圖像采集時受試者盡量保持不動、閉眼、放松、均勻呼吸，避免一切有結(jié)構(gòu)的思維活動狀態(tài)[8]。研究顯示，在清醒狀態(tài)下人腦仍有許多神經(jīng)元在活動 ，與之相對應(yīng)的大腦皮層的活動構(gòu)成了靜息態(tài)默認功能網(wǎng)絡(luò)[7]，主要包括雙側(cè)前額葉、楔前葉、丘腦、頂上小葉、海馬和顳葉外側(cè)皮層等腦區(qū)[9]。默認網(wǎng)絡(luò)是發(fā)現(xiàn)較早的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)中公認的一個經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)。正常情況下，這一網(wǎng)絡(luò)與相應(yīng)任務(wù)誘導的腦區(qū)域的激活保持動態(tài)平衡狀態(tài)， 病人的異常行為可能與這種動態(tài)平衡被打破有關(guān)?，F(xiàn)有fMRI研究發(fā)現(xiàn)，驚恐障礙患者[10]、抑郁癥患者[11]、原發(fā)性失眠患者[12]等很多疾病都存在腦默認網(wǎng)絡(luò)功能的改變。

2 rs-fMRI的特點

Greicius等[13]以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點研究發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)前額葉中內(nèi)側(cè)、扣帶回后部、扣帶回前部以及兩側(cè)頂下小葉等區(qū)域的低頻BOLD振蕩信號與后扣帶回高度相關(guān)。MantiniIa等[14]使用獨立成分分析法(Independent ComponentAnalysis，ICA)分離出靜息態(tài)人腦的視覺網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)、運動感覺網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)以及自省系統(tǒng)均存在低頻同步活動。以上研究顯示，靜息狀態(tài)下腦內(nèi)功能區(qū)在空間分布上具有一致性，這一特點可用來對大腦功能皮層進行精準定位及認知行為等研究。rs-fMRI無需受試者完成任何特定任務(wù)，而是在受試者安靜、放松狀態(tài)下進行，從而避免了受試者配合情況和任務(wù)完成情況對結(jié)果的影響。相較于任務(wù)態(tài)fMRI而言，rs-fMRI更利于研究者操作、利于受試者配合，便于進行大樣本、多中心研究。rs-fMRI對解釋任務(wù)態(tài) fMRI結(jié)果，探索大腦活動的本質(zhì)規(guī)律有重要意義?；谝陨线@些特點，伴隨影像技術(shù)與計算機技術(shù)的飛速發(fā)展，目前rs-fMRI 已成為研究人腦自發(fā)活動的一種有利手段，并受到認知、神經(jīng)、精神等領(lǐng)域的極大關(guān)注。

3 rs-fMRI的分析方法

rs-fMRI的分析方法包括功能分離、功能整合兩種。功能分離用于某一特定腦區(qū)和其功能活動特點的分析，包括低頻振幅[15](Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF)分析法和局部一致性[16](Regional Homogeneity，ReHo)分析法，分別用以研究局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動的強弱程度、在時間序列上的同步性。ALFF分析是靜息態(tài)磁共振影像資料在低頻段(0.01-0.08Hz)信號的分析方法，通過計算各體素ALFF值大小來反映局部腦區(qū)靜息態(tài)自發(fā)神經(jīng)活動的強弱[17]。ReHo分析法，通過計算某一體素群中相鄰體素在同一時間序列的血氧水平依賴(BOLD)信號波動的一致性來評估自發(fā)性神經(jīng)元活動在時間序列上的一致性。一致性增高，說明局部腦區(qū)的活動在時間序列上趨同，反之則表明局部腦區(qū)在此時間序列上活動的無序性[18]。功能整合，關(guān)注在神經(jīng)生理活動過程中空間上遠距離的各功能腦區(qū)間的相互關(guān)系[19]，包括功能連接(Functional Connectivity)和有效連接(Effective Connectivity)。有效連接要考慮腦區(qū)時間序列之間的因果關(guān)系及方向性，功能連接則不需考慮因果關(guān)系，而是以相關(guān)系數(shù)作為度量單位[20]。其中，腦功能連接的分析方法有種子相關(guān)分析法(Seed-based Correlation Analysis)即基于感興趣區(qū)(Region Of Interest，ROI)的獨立成分分析法(Independent Component Analysis，ICA)、功能連接分析法[21-23]。種子相關(guān)分析法是提取ROI內(nèi)的BOLD時間序列，以確定大腦其他體素的BOLD時間序列與該時間序列的短暫相關(guān)性，通過這種方式，創(chuàng)建大腦全部體素與ROI的功能連接圖[24]。這種方法雖然敏感且簡單易行，但其結(jié)果有賴于種子點的選擇，且無法同時進行多個系統(tǒng)處理，因此目前使用較少。ICA相對較常用，它將fMRI數(shù)據(jù)應(yīng)用數(shù)學技術(shù)分解成多個獨立成分，這些成分在空間上相互獨立，用以代表與源信號時間序列相關(guān)的不同空間映射，如果同一成分的信號投影較大即可認為這些腦區(qū)存在功能連接。此方法屬于多變量分析法，在進行全腦信號分析同時可分離出頭動、呼吸等因素對結(jié)果的影響。

4 rs-fMRI在失眠中的應(yīng)用

睡眠是人的正常生理活動，正常的睡眠可以消除疲勞、提高免疫力、保持身心健康。近年來，社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展使人們越來越關(guān)注健康，睡眠健康也逐漸受到人們的重視。據(jù)統(tǒng)計，全球約半數(shù)成年人受慢性失眠困擾，中華醫(yī)學會精神病學分會公布的中國睡眠情況調(diào)查結(jié)果顯示：2006年中國的失眠人數(shù)近57%[25]。失眠以早醒及易醒、入睡困難、睡眠質(zhì)量低、睡眠總時間減少、日間功能障礙等表現(xiàn)為主。長期失眠，會導致患者產(chǎn)生一系列臨床癥狀，進而引發(fā)其他身心疾病，給家庭乃至社會帶來危害與負擔。隨著失眠的發(fā)病率上升，以及對社會的嚴重影響，失眠問題已受到臨床、科研等領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。有關(guān)失眠的發(fā)病機制很多，至今尚未明確，現(xiàn)主流的觀點認為，失眠是由于大腦覺醒中樞與睡眠中樞之間協(xié)調(diào)作用失調(diào)而致，并且與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)變化有關(guān)。rs-fMRI技術(shù)為進行失眠研究提供了新思路[26]。

4.1 腦功能連接研究 目前，就原發(fā)性失眠患者全腦功能連接的研究已取得較好進展。最近，國外一項有關(guān)原發(fā)性失眠患者全腦功能連接的研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性失眠患者中有36個腦功能連接顯示與健康人群有差異，其中28個增強的腦功能連接，存在與默認網(wǎng)絡(luò)-感覺運動網(wǎng)絡(luò)-額葉，情感網(wǎng)絡(luò)-感覺運動網(wǎng)-小腦，額葉-感覺運動網(wǎng)絡(luò)-小腦，亞皮層區(qū)-感覺運動網(wǎng)絡(luò)-額葉，感覺運動網(wǎng)絡(luò)-小腦等之間；8個減弱的腦功能連接，存在與默認網(wǎng)絡(luò)，額葉-感覺運動網(wǎng)絡(luò)，亞皮層區(qū)-小腦之間[37]。張紅菊[27]以腹外側(cè)前額葉皮層(Ventral Lateral Pre Frontal Cortex，VLPFC)為種子點的全腦功能連接研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者右VLPFC區(qū)與左額葉、右額葉、左頂葉、右頂、左島葉功能連接減弱；左VLPFC與左豆狀核、右前額連接增強。李永麗[28]等以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者中間扣帶回、雙側(cè)額上回功能連接增強，左側(cè)枕葉舌回、梭狀回、海馬旁回、枕中回、右側(cè)顳葉皮層(顳上回、顳極、顳中回)功能連接減弱。Huang 等[29]應(yīng)用同樣的方法，以杏仁核為種子點研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者杏仁核與皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域功能連接異常。可見，該方法的研究結(jié)果跟種子點的選取有關(guān)，但是均提示失眠患者腦功能連接存在異常。

4.2 ReHo分析 梁敏杰[18]等通過比較靜息狀態(tài)下原發(fā)性失眠患者和健康志愿者腦局部一致性(ReHo)差異發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者左側(cè)橋腦、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)島葉皮層、左側(cè)距狀溝皮層、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)前扣帶回ReHo值增高;雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉、雙側(cè)中央后回ReHo值減低。還有研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者左側(cè)前扣帶回的ReHo值顯著降低[30]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，男女原發(fā)性失眠患者前額葉ReHo值顯著減低[31]。研究表明，原發(fā)性失眠患者大腦某些腦區(qū)存在ReHo異常，提示可能存在損傷或功能障礙。

4.3 ALFF研究 目前，ALFF對失眠的研究國內(nèi)較少，多是國外的研究。Dai[32]等研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者無論性別，顳葉、枕葉ALFF值均增高；但是ALFF值減低的腦區(qū)存在性別差異，女性在雙側(cè)小腦后葉、左背外側(cè)前額葉皮層、雙側(cè)邊緣葉，而男性在左枕回。Li[33]等的研究結(jié)果與其相似。我國研究者賴明君[34]研究發(fā)現(xiàn)，伴睡眠障礙的抑郁患者ALFF值與對照組相比，右側(cè)額葉直回、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦前葉、右側(cè)枕葉舌回ALFF值顯著降低；右側(cè)楔葉ALFF值顯著增高。研究結(jié)果的差異，可能是由于所選失眠患者的差別所致，但都提示了失眠患者某些腦功能自發(fā)神經(jīng)活動強弱異常。

4.4 腦功能異常腦區(qū)與臨床評分相關(guān)性分析 國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者所有ReHo差異腦區(qū)中，僅左側(cè)前扣帶回ReHo值與PSQI評分存在顯著負相關(guān)，且PSQI評分越高，ReHo值越低[35]；左側(cè)海馬旁回ReHo值與PSQI呈正相關(guān)，右側(cè)前扣帶回ReHo值與PSQI呈負相關(guān)、與MoCA呈正相關(guān)，其余腦區(qū)ReHo值與PSQI、MMSE、MoCA量表評分均無顯著相關(guān)性[36]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，在健康成人失眠患者中，左丘腦fALFF值與清晨覺醒評分、HAMD評分成負相關(guān)[10]。目前，單獨就腦功能連接與臨床評分相關(guān)性的研究較少。原發(fā)性失眠患者，僅功能連接增強的一些腦區(qū)與PSQI、ISI、SDS評分有相關(guān)性，小腦-小腦、感覺運動網(wǎng)絡(luò)-小腦、額葉-小腦、情感網(wǎng)絡(luò)-小腦連接與PSQI評分呈負相關(guān)；感覺運動網(wǎng)絡(luò)-默認網(wǎng)絡(luò)連接與ISI評分呈正相關(guān)；默認網(wǎng)絡(luò)-額葉、感覺運動網(wǎng)絡(luò)之間連接與SDS呈負相關(guān)[37]。對此，國外研究還發(fā)現(xiàn)，與右側(cè)額葉相連接的右側(cè)顳回、右側(cè)枕葉皮質(zhì)與自我評定焦慮呈顯著正相關(guān)[38]。輔助運動區(qū)-左側(cè)眶下額回與PSQI評分呈負相關(guān)，左側(cè)杏仁核-左側(cè)小腦與ISI評分呈負相關(guān)[39]。此外，我國研究者還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者左側(cè)額中回與額上回DC值分別與ISI、PSQI評分呈正相關(guān)；雙側(cè)小腦后葉、顳下回、楔葉、頂下小葉VMHC值分別與HAMA、SAS、ISI、PSQI評分呈負相關(guān)[40]?？梢姡呋颊叩膔sfMRI技術(shù)分析結(jié)果與某些臨床評分存在相關(guān)性。

5 小結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外學者應(yīng)用rs-fMRI技術(shù)對失眠進行了較多研究，其成果均在國內(nèi)外知名醫(yī)學雜志發(fā)表，故有足夠的權(quán)威性和可信度。rs-fMRI技術(shù)為失眠的發(fā)病機制提供了客觀、科學的影像學支持，可以為失眠進行具體的大腦功能區(qū)定位，是認識失眠的一項重要、實用的新技術(shù)。但有關(guān)研究仍然存在某些不足。①研究對象集中在原發(fā)性失眠、睡眠剝奪、伴睡眠障礙的抑郁等，其他類型的失眠研究較少。②rs-fMRI分析方法使用單一，沒有將多種方法相結(jié)合。③目前研究結(jié)果僅在群組適用，無法推及至個體，乃至無法應(yīng)用于臨床診斷。④rs-fMRI結(jié)果與失眠的臨床診斷指標相關(guān)性分析研究較少。⑤僅限于常見幾個腦區(qū)的分析，缺乏對大腦網(wǎng)絡(luò)之間更多腦區(qū)的觀察。后續(xù)應(yīng)在彌補上述不足的基礎(chǔ)上開展更多高質(zhì)量的研究，為失眠的神經(jīng)學機制提供更全面、更科學的影像學依據(jù)，為失眠的診斷提供更精準的腦區(qū)定位，從而為失眠精準、個體化治療提供更科學的導向，促進睡眠醫(yī)學的發(fā)展。

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