任小田 綜述 孫磊 審校

(1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州225001；2.揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州225200)

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)是一個(gè)重大的全球公共健康問(wèn)題，其發(fā)生率為1.1%～5.5%，占心力衰竭人數(shù)的40%～71%，它不但影響了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)社會(huì)的醫(yī)療支出產(chǎn)生了壓力。基于其發(fā)病率的持續(xù)增長(zhǎng)，HFpEF在不久將來(lái)會(huì)成為心力衰竭最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式。雖然最近10年HFpEF的治療有了發(fā)展，但HFpEF患者的預(yù)后卻并沒(méi)有得到明顯改善。近10年關(guān)于HFpEF的大型隨機(jī)藥物試驗(yàn)都失敗了，其原因包括不準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、有效治療手段的缺乏及心力衰竭晚期的不可逆性。

1 病理生理和診斷

1.1 病理生理

目前認(rèn)為是心肌細(xì)胞(如肌聯(lián)蛋白的改變和細(xì)胞骨架異常)、細(xì)胞外基質(zhì)(如炎癥和纖維化增加)及神經(jīng)激素和內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致心室松弛障礙。HFpEF與許多合并癥有關(guān)，特別是高血壓，其發(fā)生率為80%～90%，在HFpEF的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用。慢性高血壓同樣可以導(dǎo)致上述心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，有假設(shè)提出，慢性高血壓所致的病理變化是進(jìn)入HFpEF的前兆。

1.2 診斷

超聲心動(dòng)圖檢查是目前臨床上評(píng)估HFpEF患者舒張功能的一種主要手段。根據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)[1]的建議，HFpEF心臟超聲心動(dòng)圖檢查需符合以下表現(xiàn)：左房容積指數(shù)>34 mL/m2；左心室舒張末期壓力> 16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)> 15 mm Hg；E/e’≥13；左心室舒緩時(shí)間常數(shù)>48 ms,左室質(zhì)量>115 g/m2(男性)或> 95 g/m2(女性)。事實(shí)上，超聲心動(dòng)圖評(píng)估舒張功能障礙也存在一定的局限性。一方面，它是否能較準(zhǔn)確地評(píng)估舒張功能主要依靠可靠的左心室松弛時(shí)間常數(shù)和舒張末期壓力的評(píng)估[2]。它們受多種混雜因素的影響[3]，如二尖瓣流入模式，特別是E波速，在冠狀動(dòng)脈疾病、年齡因素及瓣環(huán)鈣化等情況下準(zhǔn)確性可能會(huì)降低，心律失常也會(huì)使得這種評(píng)估更加偏離實(shí)際。其他有助于診斷舒張功能障礙的參數(shù)，如左房增大和三尖瓣流速增快，同樣可能受各種合并癥的影響。另一方面，超聲心動(dòng)圖測(cè)定舒張功能障礙主要是通過(guò)組織多普勒成像，特別是E/e’，但是部分HFpEF患者仍然可以是正常的，相反高血壓心臟病患者也可以是異常的，因此并不可靠，此外，舒張功能障礙不可能總是在休息時(shí)發(fā)生，雖然已經(jīng)提出運(yùn)動(dòng)時(shí)多普勒舒張參數(shù)的評(píng)估，但這在臨床上尚未得到廣泛應(yīng)用[4]。Mordi等[5]發(fā)現(xiàn)心臟磁共振成像顯示的細(xì)胞外體積(ECV)和超聲心動(dòng)圖記錄的應(yīng)變性(GLS)是描述高血壓和HFpEF患者的不同病理生理階段特異性的有力指標(biāo)。HFpEF患者GLS明顯低于高血壓患者(P=0.004)和對(duì)照組患者(P<0.001)；HFpEF患者和高血壓患者比對(duì)照受試者(P<0.001和P=0.04)ECV顯著增高，在HFpEF患者與高血壓患者(P=0.04)之間亦是如此。他們建議使用ECV對(duì)HFpEF和高血壓患者進(jìn)行區(qū)分的最佳臨界值為31.2%，其靈敏度為100%，特異性為75%。GLS的最佳臨界值為-17.8%，其靈敏度為83.3%，特異性為62.5%；更重要的是，如果將峰值氧耗量和分鐘通氣量/二氧化碳輸出量斜率作為HFpEF功能受限及預(yù)后的標(biāo)志物，GLS和ECV的測(cè)量結(jié)果會(huì)與心肺功能運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)一致，也就意味著，GLS降低代表的亞臨床功能障礙和ECV增加所預(yù)示的結(jié)構(gòu)改變是臨床心力衰竭發(fā)展的前兆，同時(shí)，這也彌補(bǔ)了超聲心動(dòng)圖對(duì)診斷運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的舒張功能障礙的缺陷，但該研究尚是一項(xiàng)數(shù)量相對(duì)較少的單中心研究，標(biāo)準(zhǔn)化的心臟磁共振成像處理方法及參考值的確定等仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。雖然，超聲心動(dòng)圖仍是心力衰竭患者診斷和治療的主要依據(jù)，但如何利用超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振成像的互補(bǔ)性提高對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)值得進(jìn)一步關(guān)注。

2 HFpEF的治療

當(dāng)前HFpEF的管理目標(biāo)是緩解癥狀和合并癥的治療。利尿劑能減輕心臟前后負(fù)荷，降低充盈壓，緩解心力衰竭癥狀，植入肺動(dòng)脈壓力監(jiān)測(cè)儀能更好地提供指導(dǎo)信息，CHAMPION試驗(yàn)[6]顯示對(duì)住院心力衰竭患者和NYHAⅢ級(jí)的患者植入肺動(dòng)脈壓力監(jiān)測(cè)儀能有效降低左室充盈壓，總住院率顯著降低[6]。6個(gè)月隨訪期中，無(wú)線、植入式血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CardioMEMS)指導(dǎo)下的治療組的心力衰竭住院率相比對(duì)照組降低了28%(P<0.000 2)，并且隨著指導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，住院率會(huì)進(jìn)一步降低，當(dāng)?shù)降?5個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組的心力衰竭住院率可以降低37%(P<0.000 1)。HFpEF患者中約80%出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，使得臨床癥狀?lèi)夯⒃黾铀劳雎蔥7]。肺動(dòng)脈高壓的病理生理過(guò)程由三個(gè)階段組成，第一階段包括左心功能不全伴左室肥厚/纖維化，充盈壓升高，左心房擴(kuò)張，肺靜脈壓升高和左室舒張功能不全。在這個(gè)階段，現(xiàn)有的治療方法包括嚴(yán)格的血壓及體液控制。第二階段涉及肺循環(huán)。更明確地說(shuō)，升高的左房充盈壓向后傳導(dǎo)，使肺靜脈、毛細(xì)血管壓力增高，同時(shí)動(dòng)脈重構(gòu)以及肺動(dòng)脈順應(yīng)性喪失，這一階段目前尚無(wú)有效的治療方法。在第三階段，右心受到影響。增加的后負(fù)荷導(dǎo)致右心室和右心房重構(gòu)、擴(kuò)張和纖維化，三尖瓣反流，并最終降低收縮和舒張右心室功能。同樣也無(wú)確切的治療方法，因此，預(yù)防非常重要。目前對(duì)HFpEF患者的治療核心是抑制其腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，近期關(guān)于培哚普利(PEP-CHF)[8]、CHARM-Preserved[9]、I-PRESERVE[10]、醛固酮-DHF和TOPCAT的試驗(yàn)均未成功。但Pfeffer等[11]的一項(xiàng)事后分析顯示螺內(nèi)酯治療有效的一面，但會(huì)存在區(qū)域差異。最近的一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可能會(huì)改善HFpEF患者的病情[12]。最近更新的心力衰竭治療指南[13]建議可以使用醛固酮受體拮抗劑(Ⅱb級(jí))以降低HFpEF患者住院率，未來(lái)的試驗(yàn)仍需要探索螺內(nèi)酯在HFpEF中的作用。其他旨在改善舒張功能障礙和臨床癥狀的藥物，如β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、單硝酸異山梨酯、洋地黃類(lèi)、他汀類(lèi)藥物以及磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非與安慰劑相比，在HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力和臨床狀態(tài)未見(jiàn)明顯改善。

目前的研究認(rèn)為HFpEF的主要發(fā)病機(jī)制是由冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺疾病、貧血等合并癥所引起的全身炎癥狀態(tài)[14]。這些疾病通過(guò)引發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥，導(dǎo)致僵硬的心肌細(xì)胞和間質(zhì)纖維化，最終引發(fā)舒張期左心室硬度增加和心力衰竭的發(fā)展。因此，合并癥的治療顯得相當(dāng)重要，冠心病在HFpEF中占50%～67%，Hwang等[15]研究表明冠心病是心力衰竭死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相比沒(méi)有接受完全血運(yùn)重建術(shù)的患者，接受重建術(shù)的患者其心室功能隨著時(shí)間推移維持得更好，且生存率更高。一般認(rèn)為，血運(yùn)重建術(shù)推薦于那些心力衰竭的癥狀與冠狀動(dòng)脈缺血有關(guān)的患者。心房顫動(dòng)在HFpEF中是非常常見(jiàn)的，合并心房顫動(dòng)的HFpEF患者更容易發(fā)生右心擴(kuò)大、心功能不全及三尖瓣關(guān)閉不全，相應(yīng)地增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)，這是獨(dú)立于其他因素的，但尚無(wú)證據(jù)表明在HFpEF患者中節(jié)律控制比心率控制更有優(yōu)勢(shì)，但如能成功地恢復(fù)和維持竇性心律對(duì)心室功能的改善是有好處的。優(yōu)化高血壓的控制也能改善心力衰竭的癥狀和預(yù)后[16]，肥胖的HFpEF患者較多表現(xiàn)出阻塞性睡眠呼吸暫停，導(dǎo)致左室肥厚和舒張功能障礙，并引發(fā)交感神經(jīng)活動(dòng)、全身炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[17]，目前持續(xù)氣道正壓通氣治療對(duì)此類(lèi)患者有效。

在HFpEF的非藥物治療中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有著至關(guān)重要的作用。多項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)一致表明，HFpEF運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量，Pandey等[18]在一項(xiàng)針對(duì)51 451例參與者的研究中發(fā)現(xiàn)，體育活動(dòng)、體重指數(shù)和心力衰竭之間存在顯著的聯(lián)系。

3 未來(lái)的HFpEF治療

3.1 硝酸鹽-亞硝酸鹽-NO途徑

在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[19]，對(duì)26例HFpEF患者進(jìn)行了檢測(cè)，研究休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)吸入90 mg亞硝酸鈉或安慰劑治療前后PCWP的變化。與安慰劑相比，亞硝酸鹽可顯著改善運(yùn)動(dòng)PCWP(P=0.022)。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)吸入亞硝酸鹽的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)(INDIE-HFpEF，NCT02742129)[20]，旨在評(píng)估給藥4周后亞硝酸鹽對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)能力的影響。

3.2 血管緊張素受體-中性溶酶

PARAMOUNT試驗(yàn)[21]是一項(xiàng)二期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，顯示與纈沙坦相比，LCZ-696(沙卡布曲纈沙坦)治療能明顯降低HFpEF患者的 N端前腦鈉肽水平，并且沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良事件。PARAGON-心力衰竭試驗(yàn)[22]是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，比較纈沙坦和LCZ-696(沙卡布曲纈沙坦)對(duì)慢性HFpEF患者的有效性和安全性，主要終點(diǎn)事件是心血管死亡和總心力衰竭住院率，通過(guò)該研究有助于了解腦啡肽酶抑制劑在HFpEF治療中的作用。

3.3 經(jīng)皮心包切除

HFpEF患者在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中表現(xiàn)出較高的左心室充盈壓力，在動(dòng)物模型回心血量增加時(shí)，心包可抑制左心室充盈，因此，有假設(shè)提出，心包切除可能會(huì)阻止HFpEF患者左心室充盈壓的不恰當(dāng)增加?；谶@個(gè)觀點(diǎn)，Borlaug等[23]最近的一項(xiàng)研究表明，通過(guò)心包切除術(shù)減輕了正常動(dòng)物和伴有舒張功能障礙的豬模型中左心室充盈壓的升高和容量負(fù)荷，將來(lái)有必要在人類(lèi)中進(jìn)行研究。

3.4 經(jīng)導(dǎo)管心內(nèi)分流裝置

從理論角度來(lái)看，醫(yī)源性房間隔缺損會(huì)降低左心房的充盈壓力，從而改善HFpEF患者的呼吸困難。REDUCE LAP-心力衰竭研究[24]的目的在于評(píng)估HFpEF患者經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置的治療效果和安全性。目前第一階段的研究顯示，它能降低休息及運(yùn)動(dòng)時(shí)PCWP壓力，6個(gè)月時(shí)平均運(yùn)動(dòng)下的PCWP也低于基線。其第二階段，是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置治療組比對(duì)照組能顯著降低運(yùn)動(dòng)時(shí)的PCWP，目前該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，進(jìn)一步探討經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置組的心血管死亡率或缺血性卒中等終點(diǎn)事件[25]。

4 展望

近10年的研究顯著地提高了對(duì)HFpEF病理生理的認(rèn)識(shí)，但是具體機(jī)制仍未有研究進(jìn)行詳細(xì)闡述。HFpEF的診斷仍具有挑戰(zhàn)性，需要有舒張功能障礙導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂的客觀證據(jù)，包括病史和體格檢查、影像學(xué)檢查以及某些侵入性檢查。目前，沒(méi)有任何治療方法被證實(shí)可以提高生存率，但基于有創(chuàng)壓力數(shù)據(jù)的干預(yù)措施，如運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和利尿劑使用及對(duì)合并癥的治療，已經(jīng)顯示能夠改善有氧運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量并降低心力衰竭住院率。目前中國(guó)HFpEF患者迅速增加，迫切需要詳細(xì)了解HFpEF的分子機(jī)制、病理生理以及有效的治療方法。