王延博 李宇球 王蓓 綜述 林玲 審校

(1.廣州醫(yī)科大學研究生院，廣東廣州510000；2.海南省第三人民醫(yī)院心內科，海南三亞572000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，是目前心臟病學領域研究的熱點。近年來CHF患病率日益增多，再次住院率及死亡率均較高，據美國心臟病協會報道，美國每年新增CHF病例數近55萬，歐洲約700萬人患有CHF，并因此住院治療[1]。在發(fā)展中國家，心力衰竭(HF)的患病率大約占了成人人口總數的1%～2%，年齡>75歲HF患者中的發(fā)病率超過10%[2]。隨著對HF病理生理學機制的認識，該方面的研究也不斷深化，從最初的“神經激素”模型發(fā)展到了“HF炎癥”模型，HF時伴隨以炎癥因子水平升高為標志的炎癥反應系統異常激活，炎癥因子通過抑制心肌收縮、促進心肌細胞肥大及凋亡等途徑加重了HF。基于對HF發(fā)生發(fā)展過程中不同病理生理機制的研究，以及新型炎癥標志物如趨化因子配體-16(chemo-kine ligand 16，CXCL16)及基質細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)等為HF的危險分層及預后方面提供了重要信息，現就上述炎癥標志物的發(fā)病機制及臨床價值進行綜述。

1 炎癥在心臟重構中的作用

1.1 神經激素系統激活的炎癥過程

CHF伴隨著神經內分泌過度激活，且存在炎癥和氧化應激相互作用，激活的炎癥介質、活性氧(reactive oxygen species，ROS)化物和神經內分泌系統形成相互調節(jié)的網絡，共同促進了HF的發(fā)展。神經激素系統的過度激活，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統可能促成了HF產生持續(xù)性炎癥反應[3]。研究發(fā)現[4]血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)可以誘導內皮細胞功能紊亂及氧化應激反應，激活血液循環(huán)中的白細胞，并通過合成單核細胞趨化因子及炎癥因子而參與了HF的發(fā)病過程。對擴張型心肌病小鼠模型進行研究發(fā)現，AngⅡ的表達上調可以促使心肌細胞持續(xù)分泌SDF-1，促進心肌纖維化，參與HF的發(fā)生發(fā)展[5]。研究表明在大鼠體內注入醛固酮可以誘導ROS誘導細胞內信號轉導通路激活炎癥反應的產生，促使心肌纖維化加重心室結構。在離體實驗中發(fā)現[6]，醛固酮也可直接促使外周血液中單核細胞參與炎癥反應，而使用其拮抗劑(安體舒通)能抑制HF炎癥反應過程，進一步闡述了神經激素系統參與了HF炎癥反應的發(fā)病機制。

1.2 氧化應激與炎癥對HF的作用

氧化應激是指機體內ROS的合成增加而抗氧化系統能力下降的一種失衡狀態(tài)。研究表明[7]HF的發(fā)病機制與氧化應激密切相關，HF伴隨著脂質過氧化物和ROS的水平明顯升高，ROS化物通過與蛋白質、細胞核以及線粒體等遺傳物質結合，而破壞心肌細胞結構，促進心肌細胞肥大和心室重塑，影響心肌細胞收縮性而加速HF的發(fā)生發(fā)展。進一步研究發(fā)現[8]由各種刺激因素引起的過量ROS產生與炎癥的嚴重程度密切相關。而氧化應激伴隨著ROS自由基可能通過削弱抗炎癥細胞因子如白介素-10(IL-10)的釋放，從而加劇心臟炎癥反應的進展[9]。另外，ROS也可以通過激活核轉錄因子κB(NF-κB)系統，而增加促炎癥細胞因子的表達，而NF-κB系統的活化反過來可以促進ROS的大量釋放，形成級聯反應，加速心室重構。因此，通過調節(jié)信號通路，氧化應激可能在HF的炎癥反應過程中起著重要的調節(jié)作用。

1.3 NF-κB對HF的作用

NF-κB作為一種核轉錄因子，在各種炎癥反應中發(fā)揮了重要的調節(jié)作用。研究發(fā)現，NF-κB存在于心肌細胞中，HF時伴隨著炎癥反應系統的激活，NF-κB通過促進心肌細胞促炎癥細胞因子的釋放而參與了其中重要的病理生理過程[10]。NF-κB通過炎癥和免疫介導，可誘導炎癥細胞因子及炎癥趨化因子[高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)、SDF-1、CXCL16]的表達。Yu等[11]通過結扎SD大鼠冠狀動脈左前降支來建立HF模型，發(fā)現NF-κB抑制劑SN50有效抑制了AngⅡ1型受體、促炎癥細胞因子以及超氧化物的產生，從而表明了NF-κB介導了腎素-血管緊張素系統和促炎癥細胞因子的交叉作用。在HF患者中促炎癥細胞因子、氧化應激、神經激素系統的激活以及NF-κB相互作用于心肌細胞，導致心肌細胞凋亡、壞死、纖維化增生，加速心室重構，引起心功能進行性惡化。

2 HF相關炎癥標志物

2.1 CXCL16

心肌重塑與炎癥反應密切相關，趨化因子是一類分子量小的，參與免疫調節(jié)及免疫病理反應的多肽分子，CXCL16是其中亞家族成員之一，可直接作用于心肌細胞，影響心肌結構和功能，在HF的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[12]。

Szmit等[13]對6例無癥狀性心功能不全患者與6例終末期缺血性HF患者進行基因微陣列分析顯示，在終末期HF患者中有130個下調基因(FAM63A、MDM4等)，15個上調基因(MMP13、CXCL16等)，一些下調基因是許多心肌疾病通路中的基因，并確定了正調節(jié)基因(CXCL16)與HF嚴重程度相關。Dahl等[12]研究發(fā)現：(1)188例CHF患者血清中CXCL16水平增加，且與CHF的嚴重程度密切相關。(2)免疫印跡分析顯示終末期HF患者左心室組織中的CXCL16含量顯著高于非HF患者左心室組織。(3)實時RT-PCR檢測心肌梗死后HF小鼠模型，發(fā)現冠狀動脈結扎3 d后CXCL16在左心室梗死部位的表達含量要高于結扎7 d后，表明CXCL16在心肌梗死早期就開始表達。(4)在體外，CXCL16還可促進成纖維細胞的增殖及受損膠原蛋白的合成，而且在心肌細胞及心肌成纖維細胞中，CXCL16可增加基質金屬蛋白酶活性。CXCL16在心肌細胞及成纖維細胞中參與了心肌重構，并促進了HF的發(fā)生發(fā)展。Borst等[14]對174例CHF患者進行心內膜心肌活檢發(fā)現，與非炎癥心肌病患者相比，炎癥心肌病患者CXCL16顯著升高，平均隨訪27.5個月，發(fā)現有20例患者發(fā)生主要終點事件(全因死亡率，P=0.001)，11例患者發(fā)生次要終點事件(HF再入院治療和復合全因死亡率，P=0.001)，經多因素回歸分析發(fā)現，CXCL16可作為獨立預測HF患者死亡率的良好指標(HR5.4，95%CI1.2～24.0，P=0.027)。Jansson等[15]收治了1 322例急性冠脈綜合征心肌再梗死患者和HF患者，發(fā)現循環(huán)血液中的CXCL16水平含量明顯升高，CXCL16的基線水平與心血管疾病短期死亡率相關(HR3.28,95%CI1.84～5.82,P<0.000 1)，提示CXCL16是急性冠脈綜合征患者HF發(fā)展和長期死亡率的獨立預測因子。

2.2 SDF-1

SDF-1也被稱為趨化因子配體12(CXCL12)，作為一種炎癥趨化因子在心肌組織損傷時能夠快速的表達上調。近來研究表明，循環(huán)中高水平的SDF-1與HF進展以及全因死亡率相關[16]。

Chu等[5]研究發(fā)現AngⅡ的表達上調可以促使心肌細胞持續(xù)分泌SDF-1，促進心肌纖維化加速心室重構，并在心力衰竭患者中發(fā)現SDF-1的水平明顯高于健康對照組。然而對于SDF-1在心肌受損時是充當保護效應還是損害作用，學術界尚存在爭議。研究發(fā)現[17]SDF-1能顯著提高心肌內皮祖細胞的密度，增強新生血管的生成以及增加灌注，改善心肌缺血狀態(tài)，增加心肌細胞的生存能力，維持心肌結構。Jorbenadze等[18]臨床研究發(fā)現SDF-1和CD34+祖細胞數量在CHF患者血漿中明顯上升，并參與了心肌細胞的修復過程。Zuern等[19]對174例非缺血性HF患者進行心內膜心肌活檢發(fā)現，與非炎癥心肌病患者相比，炎癥心肌病患者SDF-1顯著升高，SDF-1的表達水平與心肌纖維化程度呈正相關(r=0.196，P=0.01)平均隨訪27.5個月，有20例患者死亡，經多因素回歸分析，SDF-1是HF死亡率的最強獨立預測因子(HR6.1，95%CI1.4～27.5，P=0.018)，SDF-1預測HF死亡率的靈敏度為90%，特異性為98%。另外，研究發(fā)現，SDF-1是可以作為HF危險分層的一種生物標志物。一項來自美國弗雷明漢心臟病研究所包含有3 359例研究對象的前瞻性研究表明，在隨訪的9.3年，有200例HF的新發(fā)患者，經調整后的危險因素發(fā)現，SDF-1的水平程度與HF進展(P=0.04)及全因死亡率(P=0.003)密切相關[16]。

2.3 穩(wěn)態(tài)性趨化因子CCL21

穩(wěn)態(tài)性趨化因子CCL21(chemokine C ligand 21，CCL21)及其受體CCR7(chemokine C receptor 7，CCR7)是一種重要的維持機體適應性免疫穩(wěn)態(tài)的趨化因子配體及受體，它可激活T淋巴細胞并調節(jié)T淋巴細胞進入非淋巴組織。CCR7和CCL21可以在非淋巴細胞(纖維細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞)中表達，同時CCL21可調節(jié)血管炎癥、細胞增殖和細胞基質重塑[20]。

Yndestad等[21]研究發(fā)現：(1)CHF患者(n=150)血清中CCL21水平顯著高于對照組(n=20)，并發(fā)現CCL21和CHF的全因死亡率相關。(2)急性心肌梗死后HF患者中CCL21水平高于一個月后的水平，并和心血管死亡率相關。(3)對左室心肌組織進行活檢發(fā)現，HF組織中CCL21的表達含量顯著高于正常心肌組織。(4)并在心肌梗死后HF的小鼠模型中發(fā)現，CCR7-/-小鼠的生存率明顯高于野生型小鼠，且CCR7-/-小鼠中其他HF標志物，心房鈉尿肽和腦鈉尿肽以及室壁應力也要低于野生型小鼠。(5)而心肌梗死后6周，CCR7-/-小鼠中HF標志物和室壁應力卻明顯升高。Ueland等[22]分別從CORONA研究選取了1 456例HF患者和GISSI-HF研究中選取了1 145例HF患者，發(fā)現CHF患者中血漿CCL21的水平明顯升高，并且CCL21的水平與全因死亡率及心血管死亡率相關。

2.4 親環(huán)素A

親環(huán)素A(cyclophilin A，CypA)是廣泛分布在細胞內的一種蛋白質(相對分子質量18 000)，是親環(huán)素家族成員之一，其結構高度保守，最初被發(fā)現是作為環(huán)孢素A的細胞受體。近年來研究發(fā)現CypA與心血管系統損傷與修復、血流動力學的改變、心功能惡化等有關。在心血管疾病中，CypA發(fā)揮了類似炎性細胞因子和血管相關細胞因子的作用，抑制心肌細胞凋亡，刺激血管平滑肌增殖，參與心血管重構，導致 HF的發(fā)生[23]。

Satoh等[24]研究表明，CypA可以協同AngⅡ刺激小鼠心肌細胞產生ROS，增加成纖維細胞的增殖和遷移，導致心肌細胞肥厚。Seizer等[25]研究發(fā)現，心肌組織中的CypA在炎癥性心肌病患者中的表達含量明顯上升，并可以作為診斷炎癥性心肌病的新型生物標志物。另外，有研究表明，CypA可以作為CHF的獨立預測因子。Zuern等[26]選取了227例CHF患者進行心內膜心肌活檢發(fā)現，與非炎癥性心肌病患者相比，炎癥性心肌病患者CypA的含量顯著上升，平均隨訪16.3個月，有60例患者發(fā)生了終點事件(包括復合的全因死亡事件、心臟移植、惡性心律失常以及HF再入院治療)多因素回歸分析發(fā)現，CypA是作為復合終點事件的獨立預測因子(HR2.4，95%CI1.2～5.2，P=0.019)。

2.5 HMGB1

HMGB1作為一種強有力的炎癥介質，具有類似細胞因子的功能，它通過與晚期糖基化終末產物受體和Toll樣受體結合而誘導固有炎癥反應。最新的臨床研究表明，HF患者血漿中HMGB1水平上升和惡化的左室射血分數成正相關，它可作為一種反應心肌炎癥活動程度的HF標志物。

Andrassy等[27]研究發(fā)現，在心肌缺血再灌注損傷早期，HMGB1即可通過與晚期糖基化終末產物受體結合，激活炎癥反應通路，增強炎癥反應，促進心功能惡化，導致心室重構的發(fā)生。Lin等[28]使用抑制劑丙酮酸乙酯有效抑制了HMGB1的表達，發(fā)現HMGB1的水平含量明顯降低，炎癥反應也明顯減輕，并能夠減輕心功能不全。Takahashi等[29]對HF大鼠模型中注射HMGB1因子，發(fā)現其可以降低樹突細胞和CD45+等炎癥細胞的表達，減輕炎癥反應程度，減少心肌纖維化和心肌肥厚，保護心肌功能，提示HMGB1可能對CHF治療具有重要價值。Volz等[30]選取154例收縮性HF患者為試驗組，17例患者為對照組，NYHA Ⅲ/Ⅳ級患者血清中的HMGB1水平明顯高于NYHAⅠ/Ⅱ和對照組，平均隨訪2.5年，行單因素生存回歸分析，HMGB1作為全因死亡和心臟移植終點事件的獨立預測因子。

3 結語

SDF-1、CXCL16及CCL21在HF患者中的研究尚在起步階段，并且發(fā)現三者均可作為HF患者預后及危險分層的重要炎癥標志物。

CypA及HMGB1作為炎性標志物參與了HF的病理生理進展，并可作為HF患者預后的獨立預測因子。但尚缺乏上述標志物對于HF患者診斷價值的研究。相信在不久的將來，隨著對HF炎癥標志物的深入研究，將會協助臨床醫(yī)生進一步認識其發(fā)病機制，為HF的診斷、預測和判斷預后方面開辟新的思路。