李傳偉 綜述 曾春雨 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心內(nèi)科，重慶401220；2.重慶市心血管病研究所，重慶401220)

隨著全球人口老齡化的到來(lái)，人類(lèi)疾病構(gòu)成發(fā)生顯著改變，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年增加，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病逐漸成為全球死亡的首位病因。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，而高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素之一。高膽固醇血癥在動(dòng)脈硬化的不同階段均發(fā)揮了重要的作用，血流紊亂處內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)的沉積導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的受損，從而促進(jìn)炎性細(xì)胞的黏附和浸潤(rùn)。而巨噬細(xì)胞在不斷的攝取膽固醇脂質(zhì)的過(guò)程中發(fā)生泡沫化并沉積在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中使斑塊體積不斷的增大，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，而分泌的炎性因子則促進(jìn)了斑塊不穩(wěn)定性增加而導(dǎo)致了急性冠脈綜合征的發(fā)生[1]。

血清膽固醇水平受多種因素的綜合影響，飲食習(xí)慣、遺傳變異、激素水平、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、疾病狀態(tài)、藥物干預(yù)等多種因素均可影響血脂的水平，而膽固醇的水平受一系列調(diào)控基因的共同作用，以滿(mǎn)足機(jī)體基本的生理需求(細(xì)胞膜組分及甾體類(lèi)激素合成等)，又能避免器官過(guò)多的脂質(zhì)沉積。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA在血脂水平的調(diào)控中發(fā)揮了重要的作用[2]。人類(lèi)基因組計(jì)劃發(fā)現(xiàn)人類(lèi)僅有不到2%的基因編碼了約2萬(wàn)種蛋白質(zhì)，而其余的98%的基因不能編碼蛋白質(zhì)及多肽。非編碼RNA根據(jù)分子量的大小可以簡(jiǎn)單分為長(zhǎng)鏈非編碼(lnc)RNA(>200 nt)和短鏈非編碼RNA(<200 nt)[3]。短鏈非編碼RNA包括微小RNA(microRNA，miRNA)，miRNA通過(guò)與靶基因的3’非翻譯區(qū)結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)降解復(fù)合體而降解目標(biāo)基因的mRNA發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的作用，大量的研究已經(jīng)證實(shí)miRNA在脂代謝各個(gè)階段均發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[4]。與之形成鮮明對(duì)比的是lncRNA的研究還相對(duì)較少。lncRNA長(zhǎng)度遠(yuǎn)大于miRNA，其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性遠(yuǎn)勝于miRNA。此外，目前已發(fā)現(xiàn)10萬(wàn)種以上的lncRNA，數(shù)量亦遠(yuǎn)勝于miRNA。另外，lncRNA的調(diào)控機(jī)制較miRNA更多樣，近10年的研究證實(shí)lncRNA廣泛參與機(jī)體多種生理和病理過(guò)程的調(diào)節(jié)，包括生長(zhǎng)發(fā)育、造血過(guò)程、細(xì)胞增殖和凋亡、腫瘤發(fā)生、代謝、基因組印記、染色質(zhì)修飾、病原體感染及免疫反應(yīng)等過(guò)程[5-7]。非編碼RNA與其調(diào)控的蛋白編碼基因之間相互作用，形成高度復(fù)雜的RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，lncRNA的突變或表達(dá)異常與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

1 miRNA對(duì)膽固醇代謝的調(diào)控

miRNA廣泛參與了膽固醇的吸收、合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、分解等眾多生理過(guò)程，目前已經(jīng)證實(shí)約10余種miRNA調(diào)控了膽固醇的代謝。大多數(shù)的miRNA由位于蛋白編碼基因的內(nèi)含子或基因間的非編碼區(qū)域產(chǎn)生miRNA的前體pri-miRNA，然后于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)剪切加工成成熟的miRNA。pri-miRNA的轉(zhuǎn)錄受一系列轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，而這些轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控miRNA轉(zhuǎn)錄的同時(shí)，亦可調(diào)控膽固醇代謝的相關(guān)基因。其中miR-33a/b位于固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)2和SREBP1之間。SREBP的前體以SCAP/SREBP2復(fù)合體的形式存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇下降時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的SCAP/SREBP2復(fù)合體從Insig-1蛋白上解離，然后SREBP2在156位和158位賴(lài)氨酸殘基處發(fā)生修飾和水解，SCAP/SREBP2復(fù)合體在向高爾基體轉(zhuǎn)移的過(guò)程中逐漸從SCAP蛋白上解離，從而進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄一系列膽固醇合成相關(guān)基因的表達(dá)，如羥甲基戊二酰-輔酶A還原酶、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受體等而促進(jìn)膽固醇的合成，使LDL水平增加[8-9]。當(dāng)SREBP被激活的同時(shí)，pri-miR-33亦被激活，使轉(zhuǎn)錄出的miR-33增加。miR-33進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后可以通過(guò)同膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵分子腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1，和腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1結(jié)合，通過(guò)下調(diào)腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1和腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1抑制了膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低了高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)的水平[10]。因此miRNA與鄰近的基因可以從不同的方面共同調(diào)控膽固醇代謝相關(guān)基因的表達(dá)而發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。此外，miRNA可以同時(shí)調(diào)控多個(gè)靶基因的表達(dá)，使不同的生理及病理反應(yīng)發(fā)生相應(yīng)的協(xié)同改變。如miR-33在調(diào)控膽固醇代謝相關(guān)基因的同時(shí)，還可以調(diào)控脂肪酸氧化的相關(guān)基因，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A、羥?；o酶A脫氫酶、Sirtuin 6、AMP激酶α亞基及胰島素代謝的相關(guān)基因，如胰島素受體底物2，因此miR-33升高后的總效應(yīng)是降低HDL、升高三酰甘油(triglyceride，TG)及加重胰島素抵抗，這也可以部分的解釋為何代謝綜合征具有多種臨床表現(xiàn)(中心性肥胖、高TG、高血壓、高血糖及低HDL-C)，同時(shí)也解釋了代謝綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的原因，因?yàn)檫@些臨床表型是在共同的“土壤”中產(chǎn)生，而miRNA在其中扮演了“分子紐帶”的作用。

由于mRNA與miRNA通過(guò)7個(gè)mer的堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合，因此基因3’非翻譯區(qū)上可以結(jié)合多個(gè)miRNA，同一個(gè)膽固醇代謝相關(guān)的基因還可以受多個(gè)miRNA共同調(diào)控，如上述的腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1除受miR-33調(diào)控外，還同時(shí)受miR-148a、miR-758、miR-128-1、miR-130b、miR-27a/b、miR-10b、miR-144、miR-302a、miR-26及miR-301b等miRNAs調(diào)控[11-14]。這些miRNA與mRNA及相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)傳導(dǎo)分子間相互作用，共同形成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以維持機(jī)體內(nèi)膽固醇的平衡。

2 脂蛋白內(nèi)miRNA 的作用

miRNA除在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控膽固醇的代謝外，近十年的研究還發(fā)現(xiàn)外周血液循環(huán)中同樣存在多種miRNA。循環(huán)miRNA通過(guò)與膜泡結(jié)構(gòu)(微泡、外泌體、囊泡)或蛋白載體(Ago2、NPM1)結(jié)合穩(wěn)定存在，避免被血液中廣泛存在的RNA酶所降解。循環(huán)miRNA可以進(jìn)入特定細(xì)胞胞漿內(nèi)，并影響其靶基因mRNA的翻譯效率，從而調(diào)控細(xì)胞功能。循環(huán)miRNA種類(lèi)和含量的變化反應(yīng)了疾病的狀態(tài)，同時(shí)亦參與了疾病的進(jìn)展。2011年，Vickers等[15]在《Nat Cell Biology》發(fā)表文章證實(shí)HDL是一種新的循環(huán)miRNA的蛋白載體，HDL內(nèi)含有多種miRNA，此外LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)內(nèi)亦含有一定數(shù)量的miRNA，且種類(lèi)及數(shù)量均有別于HDL。HDL通過(guò)攜帶miRNA參與了巨噬細(xì)胞與肝細(xì)胞間的通訊，此外HDL中所含miRNA的頻譜與疾病狀態(tài)是明顯相關(guān)的，在家族性高膽固醇血癥及肥胖患者中，miR-223的含量顯著上升[15]。肝細(xì)胞通過(guò)清道夫受體-B1受體攝取HDL的同時(shí)，可以將HDL中攜帶的miR-223也一同轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿內(nèi)，并影響了靶基因RhoB mRNA的翻譯效率，從而調(diào)控肝細(xì)胞的相關(guān)功能，此外，HDL還可以將其中的miR-223轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞間黏附因子1的表達(dá)，影響內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子的釋放而發(fā)揮抗炎的效應(yīng)[16]。與此同時(shí)，miR-223進(jìn)入肝臟細(xì)胞后，還可以通過(guò)抑制清道夫受體-B1的表達(dá)而調(diào)控肝臟對(duì)HDL的攝取，同時(shí)還可通過(guò)抑制3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶1的活性而抑制肝臟膽固醇的合成[17]。脂蛋白能攜帶miRNA與其特殊的結(jié)構(gòu)相關(guān)，LDL主要由載脂蛋白apoB100、膽固醇等構(gòu)成，而HDL則由載脂蛋白apoAI、膽固醇及TG等構(gòu)成。兩者均為球形大分子，分子結(jié)構(gòu)非常相似。脂蛋白中分子極性排列，形成外層親水，內(nèi)層親脂的雙層結(jié)構(gòu)，類(lèi)似于脂質(zhì)體，因此可以作為內(nèi)源性核酸類(lèi)物質(zhì)的天然載體[18]。因此，脂蛋白除本身作為膽固醇的載體外，還可以通過(guò)內(nèi)部的miRNA參與了多種生理過(guò)程的調(diào)節(jié)，這也部分解釋了HDL除具有膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的功能外，還能發(fā)揮抗炎癥、抗氧化、抑制血小板活化、保護(hù)內(nèi)皮功能等作用。

3 lncRNA對(duì)膽固醇代謝的調(diào)控

與miRNA相比，雖然lncRNA數(shù)量眾多，目前l(fā)ncRNA調(diào)控膽固醇代謝的研究還相對(duì)較少，而已經(jīng)揭示其調(diào)控分子機(jī)制的lncRNA數(shù)量更是鳳毛麟角，這與lncRNA的本身分子結(jié)構(gòu)和人們以往的研究不足相關(guān)。首先，與mRNA和miRNA不同，lncRNA的表達(dá)和分布呈高度的種屬、組織、細(xì)胞和發(fā)育階段的特異性，人類(lèi)的lncRNA中僅有不到20%的lncRNA可以在常見(jiàn)的模式動(dòng)物上尋找到同源序列，使得其在動(dòng)物上的過(guò)表達(dá)或敲除的功能研究陷入了困境。而其組織特異性的表達(dá)，大部分的lncRNA主要在睪丸組織中呈高表達(dá)，而在常見(jiàn)的易取材的組織中卻呈低表達(dá)，使得其在體研究較難開(kāi)展。而其發(fā)育階段的特異性使得有的lncRNA僅在胚胎發(fā)育的特定階段發(fā)揮作用，如lncRNA XIST介導(dǎo)的X染色體失活，若在常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞系中很難復(fù)制到同樣的過(guò)程[19]。其次，lncRNA的分子量要遠(yuǎn)高于miRNA，其三維分子結(jié)構(gòu)不能簡(jiǎn)單的通過(guò)堿基的組成而得到推算。而lncRNA作用的靶基因亦不能簡(jiǎn)單的通過(guò)堿基互補(bǔ)而預(yù)測(cè)，同一個(gè)lncRNA，其5’端和3’端可結(jié)合不同的蛋白和基因，發(fā)揮不同的調(diào)控作用。最后，lncRNA本身的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，已經(jīng)被證實(shí)的機(jī)制包括：轉(zhuǎn)錄抑制、染色質(zhì)重構(gòu)和組蛋白修飾、RNA剪切、內(nèi)源性siRNA、分子伴侶、小分子RNA(如miRNA、piRNA)的前體分子、miRNA的分子“海綿”等多種機(jī)制在細(xì)胞核內(nèi)或細(xì)胞質(zhì)中，順式或反式調(diào)控靶基因的表達(dá)[20-21]。

既往的一些研究顯示lncRNA在血脂調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，如：小鼠肝臟特異性表達(dá)的lnc-LSTR可以同TDP-43形成蛋白復(fù)合體來(lái)調(diào)控膽酸合成通路關(guān)鍵基因Cyp8b1的表達(dá)，并進(jìn)而通過(guò)FXR核受體而影響載脂蛋白apoC2的表達(dá)從而調(diào)控肝臟TG的代謝[22]。而APOA1基因反義鏈上的lncRNA APOA1-AS則可以通過(guò)與組蛋白修飾蛋白復(fù)合體中的LSD1及EZH2蛋白亞基結(jié)合改變?nèi)旧w組蛋白甲基化而調(diào)控正義鏈上APOA1的表達(dá)[23]。大鼠肝臟內(nèi)lnc-HC可以與hnRNPA2b1結(jié)合從而調(diào)控下游腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1及CYP7A1的表達(dá)而負(fù)向調(diào)節(jié)膽固醇的水平[24]。lncRNA LeXis 可以與轉(zhuǎn)錄輔助因子RALY結(jié)合，從而抑制膽固醇合成關(guān)鍵基因SREBP2、HMGCS、FDFT1、CYP51等基因的表達(dá)，從而降低肝臟膽固醇合成及血清膽固醇水平。同時(shí)lncRNA LeXis的轉(zhuǎn)錄受膽固醇代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子肝臟X受體的調(diào)控，從而形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[25]。在巨噬細(xì)胞泡沫化過(guò)程中，氧化LDL誘導(dǎo)lincRNA-DYNLRB2-2表達(dá)增加，并通過(guò)GPR119而升高腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1的表達(dá)而促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和抑制炎癥反應(yīng)[26]。而同樣在巨噬細(xì)胞泡沫化過(guò)程中，RP5-833A20.1通過(guò)升高miR-382-5p的表達(dá)而抑制核因子 IA表達(dá)，從而調(diào)控了細(xì)胞內(nèi)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及炎癥因子的表達(dá)[27]。

4 非編碼RNA作為調(diào)脂治療靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究

目前對(duì)于冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群，國(guó)內(nèi)外調(diào)脂治療指南均推薦高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物或強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療以進(jìn)一步降低心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)，但是他汀類(lèi)藥物劑量翻倍的同時(shí)，其降低LDL-C的幅度僅增加6%，即他汀類(lèi)藥物的“6%的原則”。此外，高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療帶來(lái)肝臟損害、橫紋肌溶解等并發(fā)癥的發(fā)生率成倍增加。因此，聯(lián)合其他類(lèi)型的調(diào)脂藥物治療方案成為進(jìn)一步降低膽固醇水平的新的治療方向。鑒于非編碼RNA在脂代謝中的重要調(diào)控作用，針對(duì)miRNA、lncRNA的轉(zhuǎn)化研究亦已開(kāi)始進(jìn)入臨床前研究。

由于常用的嚙齒類(lèi)動(dòng)物缺乏膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白表達(dá)等原因，大小鼠血脂譜表現(xiàn)為高HDL和低LDL，與人類(lèi)血脂譜相反，故嚙齒類(lèi)動(dòng)物常規(guī)高脂喂養(yǎng)較難誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。因此，針對(duì)miRNA干預(yù)的臨床前研究最佳的模型應(yīng)為非人靈長(zhǎng)類(lèi)。Rayner等[28]發(fā)現(xiàn)給予非洲綠猴針對(duì)miR-33a和miR-33b的寡核苷酸后，全身miR-33a和miR-33b的表達(dá)明顯降低，與此同時(shí)，肝臟腺苷三磷酸結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)因子A1表達(dá)升高，HDL-C水平明顯升高并持續(xù)12周以上，HDL介導(dǎo)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)亦增加，說(shuō)明抑制miR-33不僅增加了HDL-C的量，還增強(qiáng)了HDL的功能。同時(shí)，給予寡核苷酸后，肝酶、肌酶、膽紅素、肌酐等并沒(méi)有明顯的改變，說(shuō)明寡核苷酸介導(dǎo)的miRNA干擾短期是安全的。目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)的針對(duì)高脂血癥的miRNA臨床研究，但已有miRNA干擾或過(guò)表達(dá)治療慢性丙型病毒性肝炎等疾病臨床研究正在進(jìn)行。RG-101是N-乙酰半乳糖胺結(jié)合的抑制miR-122表達(dá)的寡核苷酸，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中(EudraCT臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)2013-002978-49)，在一次給予2 mg/kg或4 mg/kg的RG-101治療4周后，血清中丙肝病毒量分別下降4.42 log10IU/mL 及5.07 log10IU/mL,甚至有部分治療組病例在76周后血清中病毒量低于了檢測(cè)范圍。由于miR-122在肝臟膽固醇的代謝中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，在RG-101組可觀察到總膽固醇有0.9～1.4 mmol/L的降低，此外LDL-C、TG及HDL-C均有不同程度的下降，因此以miR-122作為靶點(diǎn)亦可發(fā)揮調(diào)脂的治療效應(yīng)[29]。Miravirsen是鎖核酸硫代磷酸DNA修飾的miR-122的反義核苷酸，在miravirsen的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，miravirsen亦表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制丙型肝炎病毒復(fù)制的能力，因此miravirsen將有可能成為第一個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)上市的miRNA類(lèi)的藥物[30]。

除抑制miRNA的表達(dá)外，還可以通過(guò)過(guò)表達(dá)miRNA發(fā)揮調(diào)脂效應(yīng)，但與抑制miRNA相比，過(guò)表達(dá)miRNA需要克服的巨大的技術(shù)難題在于如何完整的將miRNA的mimic轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞的細(xì)胞膜內(nèi)而不被RNA酶所降解。在系統(tǒng)性給予的過(guò)程中，需要借助質(zhì)粒、腺病毒、腺相關(guān)病毒、慢病毒、脂質(zhì)體、納米顆粒等載體進(jìn)行轉(zhuǎn)染。Mirna Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的miR-Rx34是第一個(gè)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的以脂質(zhì)體為載體過(guò)表達(dá)miRNA以針對(duì)原發(fā)性肝癌及其他實(shí)體腫瘤的藥物，在給予miR-Rx34后，盡管腫瘤組織內(nèi)miR-34a水平明顯升高，但有5例志愿者在研究過(guò)程中發(fā)生了嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，因而于2016年9月終止進(jìn)一步試驗(yàn)。此外，生物載體(腺病毒、腺相關(guān)病毒、慢病毒)由于其安全性及倫理問(wèn)題，目前也僅限于實(shí)驗(yàn)室研究，要進(jìn)入人體試驗(yàn)尚有許多問(wèn)題需要解決。而HDL作為內(nèi)源性的miRNA的載體，與上述的載體相比有許多的優(yōu)勢(shì)。首先，HDL作為人體本身存在并大量表達(dá)的天然蛋白，可由患者自身提取并回輸入體內(nèi)，其生物安全性要明顯高于生物載體。其次，HDL代謝的相關(guān)途徑及受體已研究得非常透徹，HDL可以通過(guò)受體被肝臟所攝取，其次其最理想的靶器官主要為肝臟。最后，HDL在體內(nèi)的代謝時(shí)間為數(shù)天，較其他載體相比其體內(nèi)存留時(shí)間較短，不必?fù)?dān)心病毒長(zhǎng)期感染的問(wèn)題。盡管如此，以HDL作為載體還有一些關(guān)鍵問(wèn)題需要解決。首先，天然的HDL攜帶的miRNA量有限，一旦被消耗需持續(xù)的補(bǔ)充。其次，同一個(gè)miRNA可干擾不同的基因，其功能多樣性很難達(dá)到分子特異性干預(yù)的目的。另外，不同脂蛋白之間存在脂質(zhì)的交換，其所攜帶的miRNA是否也發(fā)生了交換，目前尚不清楚。 最后，HDL攜帶miRNA后亦有可能改變分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)和炎癥的激活。目前由于lncRNA調(diào)控脂代謝的研究還處于起步階段，更多的還集中在基礎(chǔ)研究，很多l(xiāng)ncRNA的機(jī)制還不清楚，因此針對(duì)lncRNA的臨床研究尚未開(kāi)展。

5 結(jié)論及展望

以miRNA及l(fā)ncRNA為代表的非編碼RNA是脂代謝重要的調(diào)控分子，非編碼RNA在膽固醇的消化、吸收、合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解等各個(gè)階段均發(fā)揮了重要的作用。不斷的基礎(chǔ)及臨床研究不但能夠揭示非編碼RNA在脂代謝中的分子機(jī)制，而且有望發(fā)現(xiàn)新一代降脂藥物的作用靶點(diǎn)。如何加快基礎(chǔ)研究結(jié)果的轉(zhuǎn)化，成為造福眾多患者的利器，將是今后基礎(chǔ)研究者及臨床工作者的重點(diǎn)關(guān)注方向。