張常雄,成 穎,周四元*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,西安 710032；2.中國(guó)人民解放軍68205部隊(duì),中寧 755100)

環(huán)孢菌素A(cyclosporine A,CsA)是一種從絲狀真菌培養(yǎng)液中分離出的由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽。從1983年FDA批準(zhǔn)環(huán)孢菌素A作為免疫抑制劑應(yīng)用以來(lái),其在器官移植治療中發(fā)揮了重要作用[1]。此后環(huán)孢菌素A 的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大,1987年,環(huán)孢菌素A用于一些自身免疫性疾病的治療；2003年,環(huán)孢菌素A用于治療干眼癥[2]。近年研究發(fā)現(xiàn),環(huán)孢菌素A對(duì)于其他疾病如心肌缺血再灌注損傷有治療作用。然而,環(huán)孢菌素A口服生物利用度低,會(huì)引起較嚴(yán)重的腎毒性、肝毒性和消化道反應(yīng)等[3]。獲得吸收程度高、體內(nèi)分布優(yōu)和不良反應(yīng)低的制劑一直是研究者所追求的目標(biāo)。本文將對(duì)環(huán)孢菌素A的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用做簡(jiǎn)要介紹,重點(diǎn)對(duì)其制劑研究進(jìn)行綜述。

1 環(huán)孢菌素A簡(jiǎn)介

1.1作用機(jī)制 環(huán)孢菌素A通過其結(jié)構(gòu)中1，2，3，10和11位的氨基酸與親環(huán)蛋白(cyclophilins)結(jié)合發(fā)揮作用。親環(huán)蛋白是廣泛存在于原核和真核生物組織中的一種蛋白,是肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶(PPIase)家族成員,具有PPIase活性,可催化肽或蛋白底物的肽酰-脯氨酰順反式之間的內(nèi)部轉(zhuǎn)化。環(huán)孢菌素A與親環(huán)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,再與依賴鈣/鈣結(jié)合蛋白的鈣調(diào)磷酸酶 (CaN) 作用,抑制NF-AT(nuclear factors of activated T cell,活化T細(xì)胞核因子)的去磷酸化使其不能進(jìn)入核內(nèi),從而抑制細(xì)胞因子 IL-2、IL-4、TNF-α和INF-γ的產(chǎn)生,使T淋巴細(xì)胞的生成受到抑制,機(jī)體不能對(duì)抗原產(chǎn)生響應(yīng),最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減弱,發(fā)揮免疫抑制作用[4]。此外,環(huán)孢菌素A還可與線粒體上的親環(huán)蛋白D(cyclophilin D)結(jié)合,從而導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔關(guān)閉,發(fā)揮保護(hù)心臟和神經(jīng)的作用[5]。

1.2臨床作用 環(huán)孢菌素A廣泛應(yīng)用于臨床各種器官移植術(shù)后治療,大大提高了移植器官的存活率。環(huán)孢菌素A在腎臟移植中的應(yīng)用最廣泛,治療效果與血藥濃度密切相關(guān)。環(huán)孢菌素A還被應(yīng)用于其他一些常規(guī)治療方法無(wú)法起效的自身免疫性疾病[6]。例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病[7]和干眼癥等。近年來(lái)一些臨床前實(shí)驗(yàn)和早期臨床數(shù)據(jù)表明,環(huán)孢菌素A對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)以及其他一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有明顯的治療作用[8]。環(huán)孢菌素A還可在心臟病發(fā)作時(shí),保護(hù)心肌組織線粒體,發(fā)揮保護(hù)心臟的作用[9-10]。目前相關(guān)的一些臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行之中[11-12]。

1.3藥動(dòng)學(xué) 環(huán)孢菌素A的親脂性高,口服生物利用度以及消除半衰期個(gè)體差異大[13],其口服生物利用度為8%～60%,血中藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1～8 h[14]。環(huán)孢菌素A在體內(nèi)分布廣泛,人體內(nèi)表觀分布容積為2.9～7 L·kg-1,在淋巴組織中濃度較高,主要積聚于脂肪含量較高的組織,如肝臟、胰臟、腎上腺以及脂肪,在大腦中分布較少。大部分環(huán)孢菌素A經(jīng)肝臟被CYP3A4氧化代謝,少部分經(jīng)腸道壁和腎臟代謝[15]。環(huán)孢菌素A代謝產(chǎn)物主要通過膽汁排泄,僅有小于1%的原形藥物從尿和膽汁中排出。清除率在0.35 L·kg-1·h-1左右[13]。

2 環(huán)孢菌素A制劑

第一個(gè)上市的環(huán)孢菌素A制劑是諾華制藥生產(chǎn)的軟膠囊和注射劑,生物利用度較低,且不穩(wěn)定。隨后諾華研發(fā)了新山地明,商品名為Sandimmune Neoral?,處方中包括DL-α生育酚、氫化蓖麻油、乙醇、丙二醇和玉米甘油酯。新山地明是根據(jù)微乳劑能降低藥代動(dòng)力學(xué)變異性的原理而設(shè)計(jì)的一種微乳劑的預(yù)濃縮物,具有穩(wěn)定的吸收行為,吸收的藥物量與給藥劑量之間線性關(guān)系良好,藥物吸收受進(jìn)餐影響較小。當(dāng)預(yù)濃縮物與水相遇時(shí)(胃液中),即形成微乳劑。但與山地明相比,新山地明不良反應(yīng)并未減少,仍然需要進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)。市場(chǎng)上也有其他品牌的環(huán)孢菌素A制劑,例如Gengraf?、Deximune?、Panimun BioralTM、麗珠環(huán)明?、川抗?和新賽斯平?等。但不同廠家的產(chǎn)品并不一定生物等效,因此,在開始服用藥物的幾周內(nèi),一定要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

除了作為免疫抑制劑,環(huán)孢菌素A還被制成眼用乳劑用于干眼癥的治療,已經(jīng)上市的藥物如Restasis?。

3 環(huán)孢菌素A新制劑研究

3.1固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle,SLN)是一種毫微粒類給藥系統(tǒng),以固態(tài)的天然或合成的類脂,如卵磷脂、三酰甘油等為載體,將藥物包裹于類脂核中，制成粒徑為50～1 000 nm的固體膠粒給藥體系,具有廣泛的藥物適應(yīng)性和良好的生物相容性,可提高難溶性藥物的溶解度,減少藥物毒性,延緩藥物釋放,促進(jìn)藥物吸收。Wolska E等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過固體脂質(zhì)微球包裹后,與微乳制劑相比,環(huán)孢菌素A的血藥濃度至少可以提高2%,且持續(xù)釋藥48 h以上。Guada M等[17-18]研究表明,不同的環(huán)孢菌素A固體脂質(zhì)納米粒都可與新山地明發(fā)揮相同的抑制IL-2的作用。隨后在小鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)表明,以卵磷脂/?；悄懰峄蚱绽誓峥?27/?；悄懰嶙鳛榉€(wěn)定劑時(shí),所制備的SLN與新山地明相比,相對(duì)生物利用度為100%。當(dāng)以吐溫-80為穩(wěn)定劑時(shí),相對(duì)生物利用度有所增加。這些SLN與新山地明相比,體內(nèi)分布相似。Zhang L等[19]制備了PEG修飾的殼聚糖脂質(zhì)納米粒,粒徑為89.4 nm,環(huán)孢菌素A的載藥量達(dá)到37.04%,體外48 h釋藥量為30%,體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,所制備的納米粒的半衰期是環(huán)孢菌素A溶液的21倍,曲線下面積(AUC)也增加了25.8倍。

除了免疫抑制作用,環(huán)孢菌素還可用于治療干眼癥,而發(fā)揮此作用的藥物濃度低于免疫抑制作用的藥物濃度。Basaran E等[20]將環(huán)孢菌素A包裹入山崳酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯中形成粒徑約為180 nm的陽(yáng)離子固體脂質(zhì)納米粒。由于三硬脂酸甘油酯制備的SLN比山崳酸甘油酯制備的SLN表面電荷低,且粒度分布較窄。因此,作者選擇三硬脂酸甘油酯制備的SLN在羊體內(nèi)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在給藥后2,16,24和48 h取血和玻璃體液,血液和玻璃體液中的藥物濃度均低于環(huán)孢菌素A發(fā)揮免疫抑制作用的濃度,且釋藥時(shí)間可以維持48 h。

3.2脂質(zhì)體 陳穎等[21]利用薄膜-超聲法制備環(huán)孢菌素A納米脂質(zhì)體,考察了其形態(tài)、含量、包封率、粒徑、多分散指數(shù)及zeta電位等參數(shù)。以環(huán)孢菌素A微乳軟膠囊內(nèi)容物為對(duì)照,小鼠灌胃給藥,考察環(huán)孢菌素A在全血及心、肝、脾、肺、腎和皮膚的分布特征。結(jié)果表明，制備的脂質(zhì)體與新山地明相比,未能進(jìn)一步促進(jìn)環(huán)孢菌素A的吸收,但在一定程度上改變了體內(nèi)分布,延長(zhǎng)了平均駐留時(shí)間(mean retention time,MRT)。王亞晶等[22]采用改良的乙醇注入結(jié)合超聲分散的方法制備PEG修飾的環(huán)孢菌素A長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(最優(yōu)處方配比為卵磷脂、膽固醇、環(huán)孢素A和單甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺摩爾比為95∶40∶4.5∶5),延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,使環(huán)孢菌素A的AUC增加。Guan P等[23]制備了含有脫氧膽酸鹽(SDC)的環(huán)孢菌素A脂質(zhì)體,并將其與傳統(tǒng)的大豆卵磷脂(SPC)/膽固醇配方的脂質(zhì)體進(jìn)行比較,結(jié)果2種脂質(zhì)體在12 h內(nèi)釋藥量均低于5%,體內(nèi)研究結(jié)果顯示,與SPC/膽固醇脂質(zhì)體以及新山地明相比,SPC/SDC脂質(zhì)體能夠提高環(huán)孢菌素A的吸收,對(duì)于口服脂質(zhì)體的臨床轉(zhuǎn)化具有重要的意義。

3.3聚合物膠束 聚合物膠束是將兩親性聚合物溶解到水中,當(dāng)濃度高于臨界膠束濃度(critical micelle concentration,CMC)時(shí),可自聚集形成納米聚集體。楊蕾[24]以Solutol HS15作為增溶劑代替了新山地明中的聚氧乙烯蓖麻油,制成膠束后可以增加環(huán)孢菌素A的溶解度。Yu H等[25]應(yīng)用兩親性聚合物Soluplus?制備了過飽和的膠束,大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,與新山地明相比,相對(duì)生物利用度達(dá)到了134%。Hamdy S等[26]制備了包裹環(huán)孢菌素A的PEO-b-PCL膠束,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，膠束與山地明的治療效果相同,但延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間。Zhang H等[27]制備了可溶性的納米膠束滴眼液,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制備的納米膠束比普通滴眼液具有更好的免疫抑制作用,通過下調(diào)NF-κB 和ICAM-1的表達(dá)降低免疫反應(yīng),可在角膜移植手術(shù)中作為免疫抑制藥物使用。

3.4聚合物納米粒 聚合物納米粒(nanoparticles)的載體材料多采用可生物降解的高分子物質(zhì)如聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等。王杰等[28]制備了平均粒徑為59 nm的環(huán)孢菌素A聚乳酸納米粒,并用物理吸附的方法分別用Brij 78、Myrj 53和Myrj 59 3種表面活性劑對(duì)其進(jìn)行了表面修飾。體外細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)組織分布實(shí)驗(yàn)表明，納米粒組可使小鼠腹腔巨噬細(xì)胞對(duì)環(huán)孢菌素A的攝取值達(dá)到溶液組的20倍,表面修飾可使小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的攝取值明顯減小。相比于環(huán)孢菌素A溶液,納米?？墒弓h(huán)孢菌素A在小鼠肝、脾的組織分布明顯增加,納米粒表面修飾可使環(huán)孢菌素A在小鼠肝、脾的組織分布有不同程度的增加。實(shí)驗(yàn)證明，表面修飾可顯著改變載環(huán)孢菌素A聚乳酸納米粒的體外細(xì)胞攝取和在體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的分布。Ankola D D等[29]應(yīng)用EL14(一種乳酸聚乙二醇共聚物)制備了環(huán)孢菌素A納米粒,并與傳統(tǒng)的PLGA納米粒進(jìn)行了比較,結(jié)果EL14納米粒的載藥量高,釋藥更快。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,與PLGA納米粒相比,EL14納米粒可增加環(huán)孢菌素A的血藥峰值濃度(Cmax),使藥物達(dá)到Cmax的時(shí)間縮短,同時(shí),與新山地明相比,制備成納米粒后,環(huán)孢菌素A的生物利用度均得到提高。Siew A等[30]應(yīng)用兩親性的殼聚糖GCPQ制備了環(huán)孢菌素A納米粒,大鼠體內(nèi)研究表明,與環(huán)孢菌素A溶液相比,納米?？娠@著提高環(huán)孢菌素A的Cmax。Goyal R等[31]比較了包裹有環(huán)孢菌素A的PLGA納米粒和三嵌段共聚物納米粒,分別從制備方法、粒徑和釋藥行為等方面對(duì)2種納米粒進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià),指出了各自的優(yōu)缺點(diǎn)。Leung S S等[32]應(yīng)用超聲冷凍噴霧干燥技術(shù)制備多孔甘露醇用來(lái)將環(huán)孢菌素A納米粒遞送到肺部,結(jié)果發(fā)現(xiàn),維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)體系比卵磷脂/乳糖體系表現(xiàn)出更好的均一性,并且超聲冷凍干燥技術(shù)顯著增加了藥物的溶解速率,從而提高了藥物的生物利用度。

由于環(huán)孢菌素A具有明確的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)抑制作用,眾多文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)孢菌素A對(duì)于心肌缺血或心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用,可以減少心梗面積,提高心臟功能。然而,由于CsA對(duì)MPTP存在非選擇性和潛在的全身毒性和不良反應(yīng)影響,需要靶向性更高的新劑型而發(fā)揮環(huán)孢菌素A的心肌保護(hù)作用。Ikeda G等[33]使用PLGA作為納米粒載體,把CsA遞送到心肌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)研究表明，與給予普通劑型的CsA藥物組相比,包載CsA的PLGA納米粒可使CsA被動(dòng)聚集在再灌注損傷的心肌細(xì)胞中,對(duì)心肌缺血再灌注損傷表現(xiàn)出更好的保護(hù)作用。

除了納米粒自身的被動(dòng)靶向作用,通過對(duì)納米粒表面進(jìn)行不同的修飾,可使納米粒靶向地分布于不同的組織器官,從而發(fā)揮目標(biāo)作用,降低不良反應(yīng)。Jyothi K R等[34]用肝靶向肽修飾包裹環(huán)孢菌素A 的PEG-PLGA納米粒,實(shí)驗(yàn)證明納米粒能夠靶向性地分布于肝組織。體外和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)都表明經(jīng)過納米粒修飾后,環(huán)孢菌素A可有效地抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制,同時(shí)降低環(huán)孢菌素A的免疫抑制作用及其他不良反應(yīng)。

現(xiàn)有的治療干眼癥的制劑Restasis?是環(huán)孢菌素A的滴眼液,容易導(dǎo)致視物模糊、產(chǎn)生灼燒感或?qū)Y(jié)膜產(chǎn)生刺激,生物利用度較低。Jóhannsdóttir S等[35]應(yīng)用環(huán)糊精制備不含表面活性劑的環(huán)孢菌素A滴眼液。實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)應(yīng)用α-環(huán)糊精增溶時(shí),環(huán)孢菌素A不會(huì)大量以納米粒的形式存在,但當(dāng)α-環(huán)糊精不低于3%,并和γ-環(huán)糊精共同增溶時(shí),藥物以環(huán)孢菌素A/環(huán)糊精納米粒的形式存在,α-環(huán)糊精可以促進(jìn)環(huán)孢菌素A溶解,而γ-環(huán)糊精促進(jìn)了納米粒的形成。

3.5其他納米制劑 Yin Q等[36]應(yīng)用Lipoid E 80和poloxamer 188制備了CsA納米乳,與脂肪來(lái)源干細(xì)胞共同治療豬心梗損傷,結(jié)果顯示，左心室射血分?jǐn)?shù)明顯增加,心梗面積明顯降低,心血管生成增加,心肌細(xì)胞凋亡得到了抑制。Romero G B等[37]制備了環(huán)孢菌素A懸浮液用于增加藥物的皮膚滲透性來(lái)治療銀屑病。

綜上所述,新制劑材料和技術(shù)的應(yīng)用,可有效地提高環(huán)孢素A的生物利用度,并通過靶向給藥系統(tǒng)的應(yīng)用,提高療效,降低其毒性及不良反應(yīng)。同時(shí),進(jìn)一步擴(kuò)大了環(huán)孢菌素A在臨床的應(yīng)用范圍。隨著制劑研究工作的不斷深入,環(huán)孢菌素A的臨床應(yīng)用前景將更加廣闊。

[1] Muehlschlegel J D.Closing the pore on reperfusion injury:myocardial protection with cyclosporine[J].Anesthesiology,2014,121(2):212-213.

[2] Survase S A,Kagliwal L D,Annapure U S,et al.Cyclosporin A—a review on fermentative production,downstream processing and pharmacological applications[J].Biotechnol Adv,2011,29(4):418-435.

[3] 張志清,智麗敏.環(huán)孢素A新制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2002,37(9):643-646.

[4] Archer T M,Boothe D M,Langston V C,et al.Oral cyclosporine treatment in dogs:a review of the literature[J].J Vet Intern Med,2014,28(1):1-20.

[5] Hausenloy D J,Boston-Griffiths E A,Yellon D M.Cyclosporin A and cardioprotection:from investigative tool to therapeutic agent[J].Br J Pharmacol,2012,165(5):1235-1245.

[6] Azzi J R,Sayegh M H,Mallat S G.Calcineurin inhibitors:40 years later,can′t live without[J].J Immunol,2013,191(12):5785-5791.

[7] Pawarode A,Wallace P K,Ford L A,et al.Long-term safety and efficacy of cyclosporin A therapy for T-cell large granular lymphocyte leukemia[J].Leuk Lymphoma,2010,51(2):338-341.

[8] Osman M M,Lulic D,Glover L,et al.Cyclosporine-A as a neuroprotective agent against stroke:its translation from laboratory research to clinical application[J].Neuropeptides,2011,45(6):359-368.

[9] Upadhaya S,Madala S,Baniya R,et al.Impact of cyclosporine A use in the prevention of reperfusion injury in acute myocardial infarction:a Meta-analysis[J].Cardiol J,2017,24(1):43-50.

[10]Piot C,Croisille P,Staat P,et al.Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction[J].N Engl J Med,2008,359(5):473-481.

[11]Hausenloy D,Kunst G,Boston-Griffiths E,et al.The effect of cyclosporin-A on peri-operative myocardial injury in adult patients undergoing coronary artery bypass graft surgery:a randomised controlled clinical trial[J].Heart,2014,100(7):544-549.

[12]Chiari P,Angoulvant D,Mewton N,et al.Cyclosporine protects the heart during aortic valve surgery[J].Anesthesiology,2014,121(2):232-238.

[13]Lindholm A.Factors influencing the pharmacokinetics of cyclosporine in man[J].Ther Drug Monit,1991,13(6):465-477.

[14]Freeman D J.Pharmacology and pharmacokinetics of cyclosporine[J].Clin Biochem,1991,24(1):9-14.

[15]Christians U,Sewing K F.Cyclosporin metabolism in transplant patients[J].Pharmacol Therap,1993,57 (2/3):291-345.

[16]Wolska E,Sznitowska M.Technology of stable,prolonged-release eye-drops containing cyclosporine A,distributed between lipid matrix and surface of the solid lipid microspheres (SLM)[J].Int J Pharm,2013,441 (1/2):449-457.

[17]Guada M,Sebastián V,Irusta S,et al.Lipid nanoparticles for cyclosporine A administration:development,characterization,and in vitro evaluation of their immunosuppression activity[J].Int J Nanomedicine,2015,(10):6541-6553.

[18]Guada M,Lasa-Saracíbar B,Lana H,et al.Lipid nanoparticles enhance the absorption of cyclosporine A through the gastrointestinal barrier:Invitroandinvivostudies[J].Int J Pharm,2016,500(1/2):154-161.

[19]Zhang L,Zhao Z L,Wei X H,et al.Preparation and in vitro andinvivocharacterization of cyclosporin A-loaded,PEGylated chitosan-modified,lipid-based nanoparticles[J].Int J Nanomedicine,2013,(8):601-610.

[20]Basaran E,Demirel M,Sirmagül B,et al.Cyclosporine-A incorporated cationic solid lipid nanoparticles for ocular delivery[J].J Microencapsul,2010,27(1):37-47.

[21]陳穎,平其能,郭健新,等.環(huán)孢素納米脂質(zhì)體的制備及在小鼠體內(nèi)的組織分布[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2002,21(2):81-84.

[22]王亞晶,付曉寧,欒立標(biāo).環(huán)孢素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備、特征和藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2008,43(24):1881-1885.

[23]Guan P,Lu Y,Qi J,et al.Enhanced oral bioavailability of cyclosporine A by liposomes containing a bile salt[J].Int J Nanomedicine,2011,(6):965-974.

[24]楊蕾.環(huán)孢素A新型納米膠束的研究及應(yīng)用[D].重慶:西南大學(xué),2014:15-24.

[25]Yu H,Xia D,Zhu Q,et al.Supersaturated polymeric micelles for oral cyclosporine A delivery[J].Eur J Pharm Biopharm,2013,85 (3 Pt B):1325-1336.

[26]Hamdy S,Haddadi A,Shayeganpour A,et al.The immunosuppressive activity of polymeric micellar formulation of cyclosporine A:invitroandinvivostudies[J].AAPS J,2011,13(2):159-168.

[27]Zhang H,Wang L,Zhang L.Cyclosporine nanomicelle eye drop:a novel medication for corneal graft transplantation treatment[J].Bio Pharm Bull,2015,38(6):893-900.

[28]王杰,張強(qiáng),易翔,等.表面修飾對(duì)載環(huán)孢菌素A聚乳酸納米粒體外細(xì)胞攝取和體內(nèi)組織分布的影響[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,32(3):235-238.

[29]Ankola D D,Battisti A,Solaro R,et al.Nanoparticles made of multi-block copolymer of lactic acid and ethylene glycol containing periodic side-chain carboxyl groups for oral delivery of cyclosporine A[J].J R Soc Interface,2010,7(Suppl 4):S475-S481.

[30]Siew A,Le H,Thiovolet M,et al.Enhanced oral absorption of hydrophobic and hydrophilic drugs using quaternary ammonium palmitoyl glycol chitosan nanoparticles[J].Mol Pharm,2012,9(1):14-28.

[31]Goyal R,Macri L,Kohn J.Formulation strategy for the delivery of cyclosporine A:comparison of two polymeric nanospheres[J].Sci Rep,2015,(5):13065.

[32]Leung S S,Wong J,Guerra H V,et al.Porous mannitol carrier for pulmonary delivery of cyclosporine A nanoparticles[J].AAPS J,2017,19(2):578-586.

[33]Ikeda G,Matoba T,Nakano Y,et al.Nanoparticle-mediated targeting of cyclosporine A enhances cardioprotection against ischemia-reperfusion injury through inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening[J].Sci Rep,2016,(6):20467.

[34]Jyothi K R,Beloor J,Jo A,et al.Liver-targeted cyclosporine A-encapsulated poly (lactic-co-glycolic) acid nanoparticles inhibit hepatitis C virus replication[J].Int J Nanomedicine,2015,(10):903-921.

[35]Jóhannsdóttir S,Jansook P,Stefánsson E,et al.Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulations[J].Int J Pharm,2015,493(1/2):86-95.

[36]Yin Q,Pei Z,Wang H,et al.Cyclosporine A-nanoparticles enhance the therapeutic benefit of adipose tissue-derived stem cell transplantation in a swine myocardial infarction model[J].Int J Nanomedicine,2014,(9):17-26.

[37]Romero G B,Arntjen A,Keck C M,et al.Amorphous cyclosporin A nanoparticles for enhanced dermal bioavailability[J].Int J Pharm,2016,498(1/2):217-224.