馬思聰 伍昭婷 徐智豪 張 達 陳寒冰 侯文靜 馬建軍

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院,1 2014級基礎(chǔ)醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè),2 2015級基礎(chǔ)醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè),4 人體解剖學實驗室,新鄉(xiāng) 453003;3 安陽市腫瘤醫(yī)院,安陽 455000)

輸卵管傘由漿膜、平滑肌和黏膜組成,是輸卵管漏斗周緣的許多鋸齒狀不規(guī)則突起,位于輸卵管壺腹部遠端,是識別輸卵管的標志。輸卵管傘一般長1～1.5cm,最長的1條稱作卵巢傘,有“拾取卵子”的功能[1]?，F(xiàn)今常用的許多解剖學教材對輸卵管傘的形態(tài)學描述極少,尤其對其基本功能和臨床意義沒有較為詳盡的闡述和解釋。隨著當今檢測水平的不斷提高,國內(nèi)外學術(shù)界在該部位的臨床進展方面均取得了可觀成果,現(xiàn)就國內(nèi)外文獻綜述如下。

1 輸卵管傘的相關(guān)研究

1.1 輸卵管傘的解剖學與組織學胚胎學研究

輸卵管傘從輸卵管肌層外圍發(fā)出,是由輸卵管漏斗向周圍伸出的許多寬約1mm的指狀突起。卵巢傘內(nèi)面的溝較深,與卵巢輸卵管端相連。在排卵時,指狀突起的管腔充血導致輸卵管傘膨脹并延伸,這有助于捕獲釋放出來的卵細胞。所有輸卵管傘都襯以有纖毛的黏膜,這些纖毛向輸卵管壺腹方向擺動[1]。此前,學術(shù)界一直認為大多數(shù)輸卵管上皮性卵巢癌(serous tubal intraepithelial carcinoma,STIC)發(fā)源于卵巢上皮[2-3]。但早在2007年,輸卵管傘部已經(jīng)被確定為形成早期漿液性癌的優(yōu)先部位,該發(fā)現(xiàn)支持輸卵管傘部可能是STIC的起源部位[4-5]。2008年,Garrett等[6]提出了猜想：輸卵管傘部的胚胎起源可能不同于輸卵管的其他部分,輸卵管遠端腫瘤發(fā)病潛力的一些差異或許可通過其獨立的胚胎起源來解釋。2016年,許多組織病理學研究提供了新的依據(jù),即輸卵管黏膜可能是大多數(shù)高級別漿液性卵巢癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)的起源[7]。這些猜想仍需我們進一步臨床研究來證實,確定癌癥的起源對其早期預防及治療至關(guān)重要。

1.2 輸卵管傘的基因研究

近年來,Singh等[8]考慮到HGSC的分子復雜性,通過研究表明在輸卵管卵巢切除術(shù)標本中約50%的HGSC具有分子變化,生殖系BRCA1/2的突變或喪失表達以及其他缺陷都可能導致同源重組DNA修復途徑的缺陷從而導致HGSC的發(fā)生。目前研究認為黃體酮(P4)和孕酮受體(PR)是p53缺陷型輸卵管上皮細胞的天然去除因素,這是HGSC最早的病變[9]。傘部乃至整個生殖系基因的改變可以促使相關(guān)細胞癌變的事實逐漸被大家熟知。然而在2016年,Bartlett等[10]的基因集富集分析(GSEA)表明在BRCA1/2突變攜帶者的輸卵管傘部和輸卵管近端有超甲基化的CpG島與癌癥發(fā)展相關(guān)。突變攜帶者的輸卵管傘部和輸卵管近端區(qū)室之間甲基化差異最大的CpG島屬于同源基因(HOXC4)。而HOXC4是活性化胞苷脫氨基化酶(AID)表達的關(guān)鍵觸發(fā)器,它也可能參與上皮癌的發(fā)生[11]。這里面值得注意的是,卵巢是培養(yǎng)傘部細胞的體外AID介導的表觀遺傳重編程模型中最富含成熟組織標記的器官。特別是AID介導的低甲基化作用在BRCA突變攜帶者癌癥發(fā)展的最早期階段,子宮外苗勒系統(tǒng)癌癥漿膜亞型的甲基化程度和個體傘部有家族遺傳的AID表達升高為特征腫瘤的甲基化程度發(fā)生部分重疊,這強調(diào)了表觀遺傳重新編程的作用。所以他們推測：黃體期排卵后,靠近傘部的炎癥活性很高,雌激素可能在月經(jīng)周期的這個階段,通過HOXC4的激活進一步增加BRCA攜帶者AID的表達。AID介導的重編程事件可能會積累在傘部[11]。即傘部也可能通過DNA的甲基化導致不同性狀的改變甚至引起癌癥,這一點值得深入探究。

2 輸卵管傘的臨床研究進展

大量研究表明40%的BRCA突變攜帶者最終被診斷為源自輸卵管傘的HGSC,所以人類輸卵管是少數(shù)允許研究腫瘤前重建事件的人體器官之一[11]。近5年來,盡管高級診療與個性化的新興藥物治療齊頭并進,HGSC每年仍導致全球約15萬人死亡,預后不容樂觀[12]。Huang等[13]提出HGSC高患病率和死亡率的主要原因是其來源和病因尚未明了,所以缺乏預防和早期診斷目標[14]。在對攜帶BRCA1/2突變的罹患HGSC高風險女性進行的輸卵管檢查和卵巢預防性摘除中,他們發(fā)現(xiàn)結(jié)果提示輸卵管中發(fā)現(xiàn)早期病變,而不是卵巢表面,即STIC[15-16],這進一步支持了STIC不是起源于卵巢上皮而是起源于輸卵管的觀點。然而,導致纖維上皮細胞早期轉(zhuǎn)化的病因與BRCA1/2突變的機制尚不清楚,這一點值得深入探究。他們的研究還證實了在成熟卵泡液(follicular fluid,FF)中的活性氧和有絲分裂原能啟動處于p53減少環(huán)境下輸卵管傘上皮細胞的轉(zhuǎn)化,而褪黑素是預防該轉(zhuǎn)化發(fā)生的一個因素?，F(xiàn)在Singh等[8]認識到不同組織分型會指向不同疾病,偶發(fā)的HGSC在癌轉(zhuǎn)移之前基本會在輸卵管傘部被檢測到,這表明輸卵管傘的癌癥指向具有針對性。最近,Kindelberger等[17]報道STIC可能是散發(fā)性和遺傳性HGSC的潛在前兆。并且Chaudhary等[7]報道p53基因在STIC和HGSC中強陽性顯現(xiàn)出兩者之間的克隆關(guān)系——在10例輸卵管損傷中有8例位于輸卵管傘端(80%),在27例HGSC患者(37.04%)中,有10例被診斷為STIC。有研究認為,STIC基質(zhì)的特征應(yīng)該介于正常輸卵管傘和輸卵管HGSC之間。由于正常和癌變的基質(zhì)細胞都是對FF有趨化性,STIC可能也有趨化性。研究表明,在成熟的卵泡中,PDGF是正常和癌變輸卵管傘基質(zhì)細胞的主要趨化因子。研究結(jié)果可能為卵巢HGSC的預防提供了新的目標[18]。即可以通過全面檢查輸卵管傘和卵巢以鑒別STIC和早期浸潤性漿液性癌。輸卵管傘及其周邊部位應(yīng)作為女性早期癌癥篩查中又一個需要重點關(guān)注的部位。

3 輸卵管傘的研究前景與展望

3.1 腫瘤研究前景

Sharon等[19]在2012年建立了可用于研究“輸卵管傘是HGSC形成起源”的3D模型,其可以在體外偽造1個p53印記。該3D模型可用于進一步解釋輸卵管中p53表達的重要性和輸卵管上皮細胞中保持p53穩(wěn)定性和DNA損傷所必需的因素,并進一步闡明這些變化如何導致HGSC形成。確定HGSC的起源是否在輸卵管傘上對促進卵巢癌的研究至關(guān)重要。并且在輸卵管傘由AID介導的DNA表觀遺傳中顯示：BRCA1/2突變攜帶者正常輸卵管傘細胞普遍具有高度的腫瘤轉(zhuǎn)化風險。這些結(jié)果將為開發(fā)“預防非浸潤性癌癥措施”的新策略提供機會[10],從而整體降低漿液性癌的發(fā)病率。

3.2 檢查手段改進前景

據(jù)報道,輸卵管在生理鹽水逐漸灌注進盆腔時可浮動[20],這也許能幫助清楚地觀察和準確地檢測輸卵管傘是否粘連。2015年,Rezk 等[21]應(yīng)用三維子宮輸卵管超聲造影技術(shù)將至少1000ml生理鹽水注入到盆腔,用量明顯高于“傳統(tǒng)用生理鹽水灌注的超聲造影技術(shù)”。他們在造影前使用阿托品、慶大霉素、地塞米松、利多卡因,可有效預防輸卵管痙攣[22]、感染相關(guān)并發(fā)癥和生理鹽水灌注超聲造影中出現(xiàn)的疼痛。因此該技術(shù)可以更好地將輸卵管傘粘連可視化,提高安全系數(shù),減輕患者的痛苦。

3.3 研究結(jié)果與展望

輸卵管傘不僅是拾取卵子的特定部位,也是形成早期漿液性癌的優(yōu)先部位。近十年來諸多學者在輸卵管傘基因研究方面的不斷假設(shè)和探索使得他們在相關(guān)疾病方面也有了更深層次的猜想,同時輸卵管傘有了更大的臨床研究價值和關(guān)注價值,其發(fā)病機制和來源值得繼續(xù)探究補充。輸卵管傘分子生物學研究已經(jīng)得到了補充：輸卵管傘可以通過表觀遺傳發(fā)生癌變,即可以影響相關(guān)基因突變攜帶者(如BRCA1/2)其他基因的表達,極大程度增加細胞發(fā)生癌變的可能性[10-11]。并且在臨床上,筆者認為及時改進和完善女性輸卵管傘及其周邊部位的檢查手段,使相關(guān)腫瘤在普查時便可被篩查到,從而提高將腫瘤控制在早期的可能性,降低死亡率和發(fā)病率。另一方面,改善輸卵管超聲造影的檢查方式可以幫助醫(yī)生更準確地評估輸卵管傘的狀況[21],結(jié)合患者客觀情況決定下一步的治療方案。這對有效治療癌癥,減輕檢查過程中的痛苦,減少術(shù)后并發(fā)癥具有非常重要的意義。