梁然然，陳然，李明偉

山東泰安市泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，山東泰安 271000

萬古霉素(vancomysin)是一種具有抗菌作用的三環(huán)糖肽類藥物，其通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，抑制細(xì)菌RNA合成以及使細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變來發(fā)揮殺菌作用，細(xì)菌對(duì)其的耐藥率也較低，是目前臨床首選用來治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （Meticillin resistant Staphylococcus Aureus,MRSA）、耐青霉素肺炎鏈球菌 （Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP）、腸球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus epidermidis,MRSE）等導(dǎo)致重癥感染的抗菌藥物[1]。近年來，隨著MRSA、MRSE、PRSP等感染發(fā)生率的日益升高，萬古霉素的應(yīng)用也隨之增加。萬古霉素是一種具有一定抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴性抗生素，其治療窗狹窄，個(gè)體差異較大，且主要經(jīng)腎臟代謝，具有較為嚴(yán)重的耳毒性和腎臟毒性的不良反應(yīng)，尤其是在ICU，各種危重癥患者因?yàn)椴∏閺?fù)雜，及存在臟器功能障礙、免疫力低、低蛋白血癥、休克等嚴(yán)重生理病理狀況，與非ICU患者相比，其藥代動(dòng)力學(xué)有較大差別，若對(duì)ICU患者根據(jù)常規(guī)方案給藥，則更易導(dǎo)致藥物蓄積在體內(nèi)，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療效果不佳，因此對(duì)萬古霉素進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，是保證用藥最為精確和實(shí)用的方式，同時(shí)也是避免不良反應(yīng)發(fā)生極為重要的方式[2]。該文則主要是對(duì)ICU患者萬古霉素血藥谷濃度的分布情況、影響其分布的因素及根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整臨床用藥的有效性和安全性進(jìn)行綜述，為其臨床應(yīng)用提供參考，以提高臨床合理用藥水平。

1 萬古霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

萬古霉素靜脈滴注時(shí)呈α相（分布）和β相（清除半衰期）的二室模型，其中α約0.5～1 h，β相約6～12 h，分布容積為0.4～1.0 L/kg，蛋白結(jié)合率為10～50%。萬古霉素在腎功能正常者體內(nèi)的半衰期為4～6 h，而在腎功能不全者體內(nèi)則平均為7.5 d。作為一種水溶性大分子物質(zhì)，膜滲透性，而不是組織流量是影響和決定萬古霉素組織分布最為重要的因素，血藥濃度的長(zhǎng)時(shí)間維持對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)有利。萬古霉素是一種時(shí)間依賴型藥物，其殺菌作用和抗生素后效應(yīng)及血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間相關(guān)，如果萬古霉素血藥濃度未達(dá)到有效的血藥濃度，會(huì)導(dǎo)致其臨床治療效果不足，還有可能會(huì)增加耐藥萬古霉素菌株產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)；但提高血藥濃度并不會(huì)加速藥物殺滅細(xì)菌的作用，而且血藥濃度過高的話會(huì)加重藥物的毒性作用。此外，保持萬古霉素血藥濃度在大于最低抑菌濃度的范圍內(nèi)還能降低約50%左右的藥費(fèi)。

2 影響ICU患者萬古霉素血藥谷濃度的因素

研究指出[3]，患者年齡、體重、用藥劑量、遺傳因素、疾病狀態(tài)、腎功能、飲食。合并用藥等都是影響萬古霉素體內(nèi)過程發(fā)生變化以及藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的重要因素，從而會(huì)導(dǎo)致藥物濃度和藥理作用的不同，并最終影響藥物的治療效果。高雪花[4]等應(yīng)用多重線性回歸分析法對(duì)影響萬古霉素血清谷濃度的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、給藥劑量、提質(zhì)量、內(nèi)生肌酐清除率及血清白蛋白水平均是主要因素。張菁等人[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡在61歲以上的患者的萬古霉素血藥谷濃度要明顯高于60歲以下的患者，這主要與老年患者機(jī)體生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，器官代償能力變差以及生理機(jī)能減退等有關(guān)，老年患者在應(yīng)用萬古霉素時(shí)，腎臟對(duì)藥物清除減少，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)藥物的蓄積。腎功能則是影響萬古霉素血藥谷濃度的一個(gè)極為重要的因素。研究發(fā)現(xiàn)[6]，腎功能不全患者萬古霉素平均消除半衰期要明顯長(zhǎng)于腎功能正常者（7.5 dVS4-6 h），半衰期的顯著延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度的升高和腎毒性的增加。此外，與腎功能正常者相比，腎功能中度、重度損害者的谷濃度明顯升高，其中重度損害者谷濃度在20 mg/L的患者比例可高達(dá)100%，由此可見腎功能狀態(tài)對(duì)萬古霉素血藥濃度的影響[7]。但根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果來對(duì)藥物劑量調(diào)整可使得不同腎功能狀態(tài)的患者在同樣的時(shí)間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)范圍，而且可在不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上達(dá)到同樣的臨床治療效果。

3 萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)在ICU患者中的應(yīng)用

萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)是指導(dǎo)其臨床應(yīng)用和調(diào)整藥物劑量最為關(guān)鍵和實(shí)用的方法。萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，有超過90%的藥物會(huì)以原形由腎臟排出。萬古霉素的抗感染作用與其血藥谷濃度密切相關(guān)，若治療濃度不足會(huì)誘導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生，而濃度過大又會(huì)因?yàn)樗幬镄罘e導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素血藥峰濃度為30～40 mg/L，谷濃度在5-10 mg/L范圍時(shí)，具有較好的感染控制作用，而當(dāng)谷濃度＞20 mg/L時(shí)則會(huì)導(dǎo)致中毒風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[8]。而對(duì)于絕大多數(shù)ICU患者，5～10 mg/L的谷濃度無法發(fā)揮有效的治療作用，建議將其維持在15～20 mg/L的范圍內(nèi)。但Jeffres等[9]通過回顧性研究指出，對(duì)由MRSA引起的醫(yī)療相關(guān)性肺炎患者，增加藥物劑量，使萬古霉素谷濃度升高至15 mg/L以上的治療方案的治療效果相比傳統(tǒng)的將谷濃度維持的5～15 mg/L的傳統(tǒng)給藥劑量的治療效果顯著，患者的死亡率和萬古霉素的血藥谷濃度沒有較大相關(guān)性，但對(duì)于危重患者，給予負(fù)荷劑量的萬古霉素，如20～30 mg/kg，可縮短藥物達(dá)到有效谷濃度的時(shí)間，保證抗菌效果同時(shí)不會(huì)使萬古霉素峰濃度超過中毒濃度。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)在2011年制定的《成人與兒童MRSA感染治療指南》中指出，應(yīng)將萬古霉素的血藥谷濃度維持＞10 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)，英國(guó)的MRSA指南和我國(guó)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》也體檢將萬古霉素谷濃度提高到＞10 mg/L的范圍，以獲得更為理想的臨床治愈率，對(duì)于由MRSA引起的心內(nèi)膜炎、菌血癥、腦膜炎等復(fù)雜和重癥感染者，則應(yīng)提高至15～20 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)[1,10]。但實(shí)際上，能夠達(dá)到該目標(biāo)谷濃度的患者比例并不高。王冠琪等人[11]對(duì)105例次去甲萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有28.57%例次的血藥谷濃度處于治療窗范圍，有46.67%例次達(dá)到中毒濃度，其余24.76%例次低于10 mg/L。高雪花等人[4]則將106例選擇萬古霉素治療并監(jiān)測(cè)血壓谷濃度的內(nèi)科ICU作為研究對(duì)象，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率將其分為清除率在50 mL/min及以上的A組（46例）和不足50 mL/min的B組（60例），結(jié)果顯示根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指南給藥后，A組血藥谷濃度達(dá)到 10～20 mg/L的患者占比為 63.0%，B組則為55.0%，而高于20 mg/L的比例分別為10.9%和26.7%，低于10 mg/L的比例分別為26.1%和18.3%，即便是根據(jù)推薦劑量給藥，仍有超過50%的患者萬古霉素血藥谷濃度無法達(dá)到目標(biāo)范圍。因此其進(jìn)一步指出，在ICU患者臨床應(yīng)用萬古霉素的過程中，要以血藥濃度為指導(dǎo)，充分考慮患者的個(gè)體情況，對(duì)藥物劑量盡心調(diào)整，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。此外，還有學(xué)者對(duì)不同致病菌感染患者應(yīng)用萬古霉素治療的臨床療效、不良反應(yīng)及血藥谷濃度三者的關(guān)系進(jìn)行了探討。華俊彥等人[12]對(duì)82例確診為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染并使用萬古霉素治療的患者就進(jìn)行調(diào)查，其發(fā)現(xiàn)，萬古霉素血藥谷濃度＜5 μg/mL、5～10 μg/mL 和＞10 μg/mL患者的治療總有效率分別為68.75%、72.73%級(jí)81.82%，細(xì)菌清除率分別為62.50%、68,。18%和72.73%，但在血藥谷濃度＞10 μg/mL的患者中，有1例（血藥谷濃度為14.6 μg/mL）出現(xiàn)腎毒性。其指出萬古霉素血藥谷濃度的增加能夠提高對(duì)此類患者的治療效果，但相應(yīng)也會(huì)增加腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其建議可適當(dāng)提高萬古霉素的血藥谷濃度（可提高至10 μg/mL以上），但同時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血藥濃度和腎功能的監(jiān)測(cè)。

4 結(jié)語

ICU患者普遍存在年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、免疫功能低下，且多伴有肝腎功能不全，其住院時(shí)間長(zhǎng)，用藥也較為復(fù)雜，萬古霉素作為ICU的常用藥物，其抗感染作用和不良反應(yīng)都與血藥濃度密切相關(guān)，其治療指數(shù)小，藥物濃度受個(gè)體因素影響較大，因此對(duì)此類患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)極為重要。根據(jù)上述研究分析可知，對(duì)合并感染尤其是耐藥性較強(qiáng)的致病菌感染的ICU患者可適當(dāng)提高萬古霉素血藥濃度，以提高其治療效果，但同時(shí)也要密切監(jiān)測(cè)患者血藥濃度和腎功能，以及時(shí)調(diào)整給藥間隔、給藥劑量，從而全面提高用藥的有效性和安全性。

[1]陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:85.

[2]萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組.萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)[J].中華傳染病雜志，2012，30(11):641-646.

[3]申慶榮,李剛,盧秋玉,等.萬古霉素血藥濃度的影響因素分析[J].中國(guó)抗生素雜志,2017,42(5):429-434.

[4]高雪花,曹雯,李培杰.萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)在ICU患者中的應(yīng)用[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2016，36(6):528-532.

[5]鄒心,羅征秀.結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模式優(yōu)化兒童萬古霉素個(gè)體給藥方案研究進(jìn)展[J].臨床兒科雜志,2016,34(2):146-149.

[6]張海燕,朱春香,羅萬慰,等.萬古霉素相關(guān)急性腎損傷的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016,36(6):307-53.

[7]J Pondel，P Krajewski，N Królikowska,et al.Measurements of vancomycin concentrations in the blood-a method of personalization the antibiotic therapy in patients with chronic kidney disease[J].Pol Merkur Lekarski，2017，42(250):145-150.

[8]朱衛(wèi)江,姜文燕,蔣玉鳳.ICU患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)與個(gè)體化給藥方案調(diào)整[J].中國(guó)藥師,2017,20(8):1437-1439.

[9]MN Jeffres，W Isakow，JA Doherty,et al.A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia[J].Clin Ther，2007，29(6):1107-1115.

[10]劉小麗,黃勛.美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、美國(guó)藥師學(xué)會(huì)、感染病藥師學(xué)會(huì)共同推薦的萬古霉素治療指南[J].中國(guó)感染控制雜志,2009,8(5):373-374.

[11]王冠琪,崔靜靜,張師,等.ICU患者血漿中去甲萬古霉素濃度監(jiān)測(cè)及臨床用藥相關(guān)性分析[J].中國(guó)新藥雜志,2017,27(2):236-240.

[12]華俊彥,田偉強(qiáng),朱雅艷,等.萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的療效和血藥濃度分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15(6):673-677.