謝紅霞，李明

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇蘇州 215000

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，據(jù)2012年中國流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，我國成人CKD患病率為10.8%,而據(jù)美國NHANES調(diào)查，20歲以上美國成人CKD患病率為16.8%,隨著人口老齡化及高血壓、糖尿病、痛風(fēng)等多種慢性病的逐漸增多，CKD患病率還將進(jìn)一步升高。各種病因引起的CKD進(jìn)行性進(jìn)展，引起腎單位和腎功能不可逆地喪失，導(dǎo)致多種代謝產(chǎn)物和毒物潴留、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及內(nèi)分泌失調(diào)，常常合并心腦血管病變等嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)美國CRIC報(bào)道CKD心血管并發(fā)癥高達(dá)33.4%[1]，其中血小板活化、血栓形成及微炎性反應(yīng)是主要發(fā)病機(jī)制之一。

平均血小板體積是反應(yīng)血液中血小板體積大小及骨髓中血小板生成情況的指標(biāo)。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板膜糖蛋白GPIb-Ix-V復(fù)合物經(jīng)vWF介導(dǎo)迅速黏附于暴露的膠原組織，激活的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合，使血小板聚集成團(tuán)，同時(shí)被激活的血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）、5-羥色胺（5-HT）、 血栓素 A2(TXA2)、β-血小板球蛋白 （β-TG）、花生四烯酸（AA）等物質(zhì)，進(jìn)一步加速血小板的活化、聚集及血栓形成過程[2-4]。同時(shí)，越來越多的證據(jù)表明[5-6],當(dāng)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、和血小板等多種細(xì)胞受炎癥刺激時(shí)，產(chǎn)生大量的血小板活化因子，激活血小板，引起血管通透性改變，增加炎性滲出，活化的血小板產(chǎn)生更多的P-選擇素、TXA2以及CD40L等炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎性反應(yīng)中多種細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞向炎癥部位聚集，共同參與組織和器官的損傷。

更大的血小板包含更多的致密顆粒及糖蛋白受體，同時(shí) TXA2、可溶性P選擇素（CD62P）、血小板第四因子（PF4）、CD40L等表達(dá)增多，血小板活性增強(qiáng)，其黏附、聚集、釋放能力增強(qiáng)，故MPV被認(rèn)為與血小板活性有關(guān)。作為一個(gè)臨床常用且簡便易測的血小板指標(biāo)，MPV 值在冠心病[3]、高血壓病[7]、腦血管疾病[8]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[9]和家族性地中海熱[10]等疾病中的診斷和預(yù)后價(jià)值得到肯定。近年來，已有研究表明MPV在預(yù)測CKD進(jìn)展、CKD合并心血管并發(fā)癥 （尤其是冠心病）及腎臟替代治療的診斷方面具有獨(dú)特的價(jià)值，但研究結(jié)果不盡相同，現(xiàn)將近期文獻(xiàn)綜述如下。

1 MPV在CKD進(jìn)展及CKD心血管并發(fā)癥中的意義

CKD 與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）之間關(guān)系密切，CKD患者是CVD的高危人群，而CVD是CKD患者的常見并發(fā)癥和最主要死因[11]。研究發(fā)現(xiàn)，即使是輕度的腎功能損傷，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)顯著升高[12]。這與CKD增加循環(huán)中促氧化劑和前血栓介質(zhì)的水平是分不開的。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)MPV在CKD合并冠心病中的研究較多，而在其他心血管并發(fā)癥，如充血性心力衰竭、左心室肥厚、周圍血管疾病中尚無研究，故該文以CKD并發(fā)冠心病為切入點(diǎn)，討論MPV在CKD中的獨(dú)特應(yīng)用價(jià)值。

Ju HY等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，研究了553例門診非透析CKD患者eGFR和MPV的關(guān)系，eGFR由CKD-MDRD公式計(jì)算所得，患者依據(jù)eGFR被分為 4 組(1 組 60～89 mL·min-1·1.73 m-2，n=64；2 組 30～59 mL·min-1·1.73 m-2，n=268；3 組 15～29 mL·min-1·1.73 m-2，n=147；4 組＜15 mL·min-1·1.73m-2，n=74),證實(shí) MPV 和 eGFR 呈負(fù)相關(guān) （t=-0.553，P＜0.001），PLT隨eGFR的下降而降低，PDW隨eGFR的下降而逐漸增加,通過Turkey HSD測試，4組中的MPV值的多重比較顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)在各組內(nèi)，患者又被分為心腦血管疾病組和未患心腦血管疾病組，發(fā)現(xiàn)患病組有更高的MPV水平。故作者認(rèn)為MPV隨著CKD的進(jìn)展顯著升高，MPV可能是CKD患者心腦血管風(fēng)險(xiǎn)增加的有效預(yù)測指標(biāo)。

U?ar H等[13]在穩(wěn)定性心絞痛患者中eGFR和MPV的關(guān)系，該研究包括471個(gè)冠脈造影證實(shí)為CAD的病人，采用CKD-CGF公式計(jì)算eGFR，病人被分為 GFR 低組（GFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2）和 GFR高組 （GFR＞60 mL·min-1·1.73 m-2），GFR 低組有更高的MPV值、Hs-CRP和SYNTAX評(píng)分，多變量線性回歸分析顯示，MPV與eGFR呈負(fù)相關(guān)（β=-0.267，P＜0.001），與血小板呈負(fù)相關(guān)（β=-0.116，P＜0.002），與hs-CRP 呈正相關(guān)（β=0.158，P＜0.001），MPV 和 GFR以及hsCRP、血小板計(jì)數(shù)、糖尿病獨(dú)立相關(guān)，作者認(rèn)為該研究可部分解釋在輕微受損的CKD患者中動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著CKD的進(jìn)展，eGFR下降，CKD患者CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐步上升，而以上兩篇文獻(xiàn)均表明，MPV和eGFR呈負(fù)相關(guān)，心血管疾病組MPV顯著升高，可以證實(shí)血小板活化在CKD心血管事件發(fā)生中的重要地位。更大的血小板在代謝水平和酶水平上活性更高，有更多的促血栓形成物質(zhì)，更亦導(dǎo)致血栓的形成。在慢性疾病中，MPV反應(yīng)了炎癥負(fù)擔(dān)和疾病的活動(dòng)性[14]，從而我們有理由認(rèn)為在CKD中MPV的升高可能反應(yīng)了CKD慢性炎癥的加重，同時(shí)，有大量文獻(xiàn)表明，MPV和一些已經(jīng)存在的心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，如吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂以及代謝紊亂性疾病等[15]，而大量的CKD病人均有一些危險(xiǎn)因素，這樣可能導(dǎo)致在CKD病人中，MPV水平更高，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更大。

Verdoia M等[16]對(duì)此進(jìn)行了一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究，選取了符合冠脈造影指證的3712個(gè)患者行冠脈造影檢查評(píng)估有無冠脈病變及冠脈病變程度，根據(jù)CKDMDRD 公式計(jì)算得到 eGFR ＜60 mL·min-1·1.73 m-2，并除外血液透析的患者定義為CKD組，其他患者為非CKD組，發(fā)現(xiàn)CKD組與非CKD組比較，冠心病的發(fā)生率沒有明顯變化，而在1044個(gè)CKD患者中，根據(jù)MPV中位數(shù)分為兩組，發(fā)現(xiàn)MPV高組和MPV低組之間，冠脈病變程度以及冠心病發(fā)病率沒有差異。同時(shí)，研究者僅觀察到MPV和eGFR微弱的負(fù)相關(guān)性（r=-0.103，P＜0.001）。 Verdoia M[6]并沒有發(fā)現(xiàn) MPV和CKD心血管并發(fā)癥的相關(guān)性，他認(rèn)為在CKD中更大的血小板可能是由于血小板的腫脹導(dǎo)致的，而不是血小板活性的指標(biāo)，事實(shí)上血清中碳酸氫根和MPV的負(fù)相關(guān)關(guān)系早已被發(fā)現(xiàn)[15]。另外，作者在CKD患者中血小板生成素水平降低，而EPO的應(yīng)用又導(dǎo)致TPO的水平增加，從而導(dǎo)致血栓形成容易發(fā)生變化，同時(shí)TPO的生成顯著增加，提高了血小板的更替率，更有利于血液中釋放大的未成熟的血小板，而這種未成熟的血小板很可能會(huì)減少血小板的聚集，這和我們常規(guī)認(rèn)為的大的血小板有更高的活性相悖。

2 MPV在腎臟替代治療中的應(yīng)用

大樣該研究發(fā)現(xiàn)，大約有50%的終末期腎臟病患者死于CVD，且CKD患者CVD死亡率是同一年齡組一般人群的15～30倍[17]。近年來，MPV與CKD終末期相關(guān)性的研究也得到重視。臨床研究表明，在尿毒癥患者中，血小板粘附受損及聚集減少共同導(dǎo)致了血小板功能障礙，血小板膜糖蛋白受體功能下降、鈣離子代謝紊亂、以及纖維蛋白原與vWF在尿毒癥狀態(tài)下結(jié)合減少可以共同對(duì)此進(jìn)行解釋，相反，在尿毒癥患者中，血小板中磷脂酰絲氨酸，纖維蛋白原受體PAC-1和P-選擇蛋白水平升高與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。雖然目前臨床上尿毒癥患者出血和血栓形成的機(jī)制尚未完全明確，但可以通過測量血小板活性來評(píng)估血小板功能[18]。

為了研究在血液透析中，血小板和血管通路失敗的關(guān)系，Dong HS等[19]進(jìn)行了143個(gè)常規(guī)血透患者的研究，38例被診斷為血管通路失敗 （vascular access failure,VAF），線性混合模型分析顯示，與無VAF組相比，VAF組MPV/PLT的比值顯著升高，多因素線性分析顯示，MPV/PLT的變化值是VAF的獨(dú)立預(yù)測因子。故作者認(rèn)為對(duì)于長期血液透析的患者，有必要對(duì)該值進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測。作者沒有直接研究MPV和血管通路失敗的關(guān)系，是因?yàn)橐延械难芯孔C實(shí)，MPV在各種疾病中的研究結(jié)果存在較大差異。

Sakall? H[20]等研究小兒腎移植前后MPV的變化，34例患兒在腎移植后的第1個(gè)月，相對(duì)于移植前，MPV顯著降低，而PLT水平顯著增高，同時(shí)，沒有腎血栓形成事件及同種異體移植物丟失的發(fā)生，作者認(rèn)為MPV的下降，很可能是CKD慢性炎癥狀態(tài)的解除。

Bilen Y等[21]進(jìn)行了MPV與各種腎臟替代治療之間相關(guān)性的研究，包括CKD3-4期、血液透析、腹膜透析和腎臟移植各50例患者，發(fā)現(xiàn)各組鐵蛋白水平均高于正常范圍，ESR和CRP在血液透析組最高，ESR在腎移植的患者中最低，而MPV在各組之間均沒有差異。他們認(rèn)為，在終末期腎臟病中，炎癥反應(yīng)是總所周知的，而且該文也檢測到傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)在上述病例中的升高，故MPV不能反應(yīng)CKD腎臟替代治療的炎癥狀態(tài)。作者還分析到，該研究排除了感染、冠心病、癌癥、激素替代治療以及自身免疫性疾病的患者，大量研究表明MPV的升高和以上因素相關(guān)，以往檢測到的MPV的升高可能和其他研究未采取嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。該研究還證實(shí)，在從炎癥反應(yīng)方面來看，腎移植是最好的腎臟替代方式,當(dāng)然，該結(jié)論還需要大樣本的前瞻性研究加以證實(shí)。

3 展望

綜上所述，大部分研究均證實(shí)MPV增加和CKD進(jìn)展、CKD心血管事件的發(fā)生以及CKD替代治療中血栓形成相關(guān)，但也有部分研究證實(shí)，MPV在CKD進(jìn)展的過程中沒有特異的預(yù)測及檢驗(yàn)價(jià)值，但不論如何，血小板在慢性腎臟病中所扮演的重要角色不可否認(rèn)。要說明的是，以上各項(xiàng)研究均存在不同程度的不足。例如，MPV的測定在國際上尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，使用不同的全血細(xì)胞自動(dòng)分析儀器，不同的抗凝劑，甚至測量時(shí)間的延長，均會(huì)導(dǎo)致MPV值存在本質(zhì)的差異。MPV水平的變化和腫瘤、急性炎癥、抗血小板藥物和免疫抑制劑的應(yīng)用以及其他一些隱蔽感染等密切相關(guān)，臨床研究難以完全排除上述情況，以至于對(duì)MPV值測定產(chǎn)生影響。以上研究大多為小樣本回顧性研究，存在內(nèi)在局限性，臨床需要更大規(guī)模的前瞻性研究提供證據(jù)支持。

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