袁 銳，張潤峰

目前大量的流行病學(xué)及臨床研究表明，高血壓是心血管疾病最主要的危險因素。隨著對血漿同型半胱氨酸的逐步認識，人們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓伴同型半胱氨酸升高患者心血管疾病發(fā)生率明顯多于單純原發(fā)性高血壓患者。伴有血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓稱為H型高血壓。根據(jù)2010版《中國高血壓防治指南》中指出，我國高血壓人群合并高同型半胱氨酸患者比例高達75%，并明確將降低同型半胱氨酸列為心腦血管疾病危險因素防治重點。本文對H型高血壓研究進展進行綜述。

1 同型半胱氨酸的正常代謝

同型半胱氨酸作為甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，參與體內(nèi)許多甲基化反應(yīng)及能量代謝過程。而體內(nèi)同型半胱氨酸缺乏也將導(dǎo)致相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生。同型半胱氨酸在體內(nèi)的代謝途徑主要有兩條，即四氫葉酸還原酶途徑和轉(zhuǎn)硫途徑。在正常機體內(nèi)，同型半胱氨酸的生成和清除保持著嚴格的動態(tài)平衡，體內(nèi)約1/2的同型半胱氨酸在甲基四氫葉酸在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，生成蛋氨酸和四氫葉酸，四氫葉酸在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的作用下生成甲基四氫葉酸；其余同型半胱氨酸通過轉(zhuǎn)硫基途徑，即同型半胱氨酸與絲氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此過程需維生素B6為輔酶及絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶，另一部分則生成同型絲氨酸。任何原因引起前兩條代謝途徑障礙時，升高的同型半胱氨酸在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成Hcy硫內(nèi)酯(HTL)，HTL是同型半胱氨酸在氨基酰-tRNA合成酶編輯或校正過程中形成的反應(yīng)產(chǎn)物，屬于一種環(huán)硫酯。人體99%的高半胱氨酸在腎臟代謝，70%經(jīng)腎臟清除。

2 同型半胱氨酸(Hcy)與傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素的相互關(guān)系

2.1Hcy與高血壓 大量研究證明，高血壓和高Hcy血癥均是腦卒中的重要危險因素。一項以中國人的大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，患者高血壓或高Hcy的患者出現(xiàn)腦卒中的風險分別為血壓和Hcy正常者的3.6倍和8.2倍，而血壓和Hcy同時升高的患者心腦血管事件的風險顯著增加至12.1倍。一般認為Hcy升高血壓的機制包括：(1)高Hcy可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧中間代謝產(chǎn)物如氧自由基、羥自由基等，損傷血管內(nèi)皮細胞，降低內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮等舒血管物質(zhì)減少，導(dǎo)致血壓升高。(2)高濃度Hcy還可過度積聚于內(nèi)皮下，損傷血管基質(zhì)，導(dǎo)致血管各蛋白比例失衡，血管重構(gòu)，血管壁彈性減弱，引起血壓升高。(3)高Hcy還可通過促進血管平滑肌的增殖分化，使動脈中層增厚，血管舒張功能減退。(4)Hcy的不斷升高，使血管平滑肌內(nèi)鈣離子快速聚集，血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。

另一方面，也有研究證實血壓變異性(BPV)與高血壓的靶器官損害及心血管事件密切相關(guān)[3]。Mena的研究表明，具有更高BPV的高血壓患者心血管事件發(fā)生率明顯增加。在王利等的研究中發(fā)現(xiàn)，H型高血壓患者BPV也有其特殊性，與非H型高血壓患者相比，H型高血壓患者血壓變異性增加[4]。也有研究指出，與非H型高血壓相比，H型高血壓患者動態(tài)血壓表現(xiàn)為非勺型及反勺型患者明顯增多，進一步亞組分析結(jié)果顯示，Hcy>20umol/L組反勺型血壓明顯高于Hcy<20umol/L,且晨峰血壓明顯增高。非勺型血壓及反勺型血壓是心腦血管事件的獨立預(yù)測因素，而晨峰血壓大小亦與腦血管事件密切相關(guān)。由上述分析可推測，H型高血壓的治療不僅應(yīng)聯(lián)合控制Hcy及血壓水平，BVP及晨峰血壓的控制同樣具有顯著臨床意義。

2.2 高Hcy與吸煙 吸煙作為心腦血管疾病的獨立危險因素已十分明確，而吸煙與Hcy的相互作用也初步為人們所了解。在郭炳炎等的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙可以使冠心病患者和健康者的血漿Hcy水平升高，且Hcy水平隨吸煙指數(shù)的增高而升高[5]。近來一項關(guān)于吸煙與心絞痛患者血清Hcy水平相關(guān)性的研究結(jié)果顯示，吸煙與Hcy血清水平(OR=1.092,CI:1.038-1.148,P<0.01)呈獨立相關(guān)性，長期大量吸煙可增加Hcy水平，而戒煙在一定程度上可降低Hcy[6]。駱景光等的研究得到相同的結(jié)果。吸煙導(dǎo)致Hcy水平升高可能的機制包括香煙內(nèi)的多種有害物質(zhì)可降低蛋氨酸合成酶和四氫葉酸還原酶(MTHFR)的活性，從而影響Hcy的甲基化代謝途徑，引起Hcy升高。吸煙導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可干擾肝臟對維生素B6的代謝，導(dǎo)致Hcy代謝的轉(zhuǎn)硫途徑受阻。也有文獻報道吸煙患者MTHFR基因突變比例增高，提示吸煙可通過促進相關(guān)基因突變而影響Hcy代謝。吸煙與Hcy升高呈明顯正相關(guān)性，但二者之間在致動脈粥樣硬化及心腦血管疾病方面有無協(xié)同作用鮮有報道，故需在這方面做進一步的研究。

2.3Hcy與血脂、血糖 血脂、血糖作為心血管疾病危險因素已得到廣泛認可，但同型半胱氨酸與血脂、血糖水平的相關(guān)性仍尚未完全清楚。楊少君等的研究顯示，血脂及血糖(空腹)水平與Hcy水平密切相關(guān)[7]。王佳琪等在研究老年冠心病患者同型半胱氨酸水平與血脂相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，Hcy與LDL-C、LDL-C/HDL-C之間有顯著相關(guān)性。另外，楊曉明在研究了降糖治療對血漿Hcy水平影響時發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的Hcy水平升高，并且通過良好控制血糖，可以降低血漿Hcy濃度。由此可推測血糖升高或可引起血Hcy升高。王憲教授在高同型半胱氨酸小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，高Hcy小鼠模型建立后4周，高同型半胱氨酸處理的脂肪細胞，對胰島素的敏感性同樣下降，并證實高Hcy致胰島素抵抗作用是通過脂肪細胞因子抵抗素來實現(xiàn)的[8]。從基因角度，國內(nèi)外文獻也報道---基因純合突變與糖尿病、高脂血癥和冠脈硬化癥的發(fā)生有關(guān)[9]。綜上所述，對于合并糖尿病、高脂血癥患者，降糖及調(diào)脂同時控制Hcy水平或可獲得更好效果。

3 H型高血壓的危害

有報道指出，高同型半胱氨酸血癥患者可在原發(fā)性高血壓基礎(chǔ)上進一步增加心腦血管疾病發(fā)生風險，且表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。例如一項關(guān)于心血管疾病風險度的前瞻性研究結(jié)果顯示，Hcy>9.74umol/L的人群與普通人群相比，發(fā)生心血管事件風險提高了2.3倍，Hcy>11.84umol/L的人群死亡風險增加了2.4倍[1]。Wald等發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平每升高5umol/L，則冠狀動脈疾病的危險度增加了33%，腦血管疾病的危險度增加了50%，外周血管疾病的危險度增加了60%[2]。由此可見高血壓伴高同型半胱氨酸血癥已成為繼血糖、血脂、吸煙等傳統(tǒng)危險因素外的一個重要心腦血管疾病危險因素。

4 H型高血壓與心血管疾病的關(guān)系

4.1H型高血壓與穩(wěn)定型心絞痛 大量研究已證實H型高血壓是冠心病的又一危險因素。在鄭楊關(guān)于H型高血壓與冠脈病變程度相關(guān)性的研究中可以看出，H型高血壓組冠心病發(fā)病率高于非H型高血壓組，且H型高血壓組的冠心病患者病變支數(shù)更多，病變程度更重[10]。趙珺等關(guān)于Hcy與冠脈病變程度的相關(guān)性研究中同樣發(fā)現(xiàn)，冠脈病變組和非冠脈病變組血漿Hcy水平分別是(17.64±3.85umol/L)和(11.93±2.18umol/L)，且雙支和多支病變組顯著高于非冠脈病變組，多支病變組顯著高于單支病變組。表明Hcy與冠脈病變程度密切相關(guān)。動脈粥樣硬化性疾病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病理基礎(chǔ)。冠狀動脈粥樣硬化所致的血管結(jié)構(gòu)的病理改變主要表現(xiàn)為內(nèi)中膜增厚及斑塊形成。動脈粥樣硬化斑塊形成是多因素作用的結(jié)果，發(fā)病原因如高血壓、高血脂、吸煙等，而頸動脈內(nèi)-中層增厚是全身動脈粥樣硬化的早期特征，可作為反映全身動脈粥樣硬化的可靠指標[11]。也有報道認為，頸動脈粥樣硬化在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起十分重要的作用[12]。一般認為Hcy致動脈粥樣硬化可能的機制有：(1)自身氧化作用致內(nèi)皮細胞損害；(2)影響平滑肌細胞的遷移及增殖；(3)誘導(dǎo)內(nèi)皮小包表達血栓調(diào)節(jié)蛋白減少，促進血栓形成；(4)導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，促進脂質(zhì)沉積于動脈壁，使泡沫細胞增加，促進局部巨噬細胞的聚集，從而促進動脈硬化的發(fā)生。這些因素均提示Hcy同冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生之間存在密切聯(lián)系。

4.2H型高血壓與急性冠脈綜合征 從安全宇等人關(guān)于高同型半胱氨酸高血壓同不穩(wěn)定型心絞痛的相關(guān)性研究報道中可以看到，H型高血壓患者較非H型高血壓組更易發(fā)生不穩(wěn)定性心絞痛。急性冠脈綜合征的病理基礎(chǔ)為不穩(wěn)定斑塊的破裂導(dǎo)致血小板激活聚集，最終血栓形成引起急性心肌缺血。從病理生理角度看，粥樣斑塊的穩(wěn)定性及凝血功能狀態(tài)及血小板活性是急性冠脈綜合征的重要發(fā)病環(huán)節(jié)。任春娟等發(fā)現(xiàn)，在H型高血壓患者中，更多的出現(xiàn)動脈粥樣軟斑，而軟斑致腦梗死的風險更高[13]。有研究表明，作為炎癥反應(yīng)敏感標志物的高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)與Hcy呈正相關(guān)，而高濃度CRP可直接參與局部和全身炎癥反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮細胞，促進糖化和脂化終產(chǎn)物修飾血管壁，引起管壁增厚和彈性下降，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。據(jù)祝臘香等人的研究，高敏C反應(yīng)蛋白水平與動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)相關(guān)，可評估斑塊的穩(wěn)定性[14]。綜上可推測，Hcy與高血壓可協(xié)同導(dǎo)致動脈硬化，而Hcy所引起的系統(tǒng)性炎癥標志物高敏C反應(yīng)蛋白的升高可促進斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)生，可使心腦血管疾病的發(fā)生率增加。凝血功能狀態(tài)異常及血小板活性增加雖不是心腦血管疾病的危險因素，但凝血功能異常及血小板活性在心腦血管疾病發(fā)病環(huán)節(jié)中卻有重要作用。血栓前狀態(tài)是機體可能發(fā)生血栓形成的狀態(tài)，目前主要研究一致認為血栓前狀態(tài)是血管內(nèi)皮細胞損害、凝血功能紊亂、血液流變學(xué)改變的共同作用下形成[15-16]。陳默野[17]等研究發(fā)現(xiàn)，即便是單純的原發(fā)性高血壓患者，其血栓前狀態(tài)標志物也高于健康體檢者，而H型高血壓患者與單純高血壓患者相比，前者又明顯高于后者。而對于急性冠脈綜合征患者來說，血小板活性具有更重要的地位。在劉時武關(guān)于H型高血壓患者血小板活性的研究中發(fā)現(xiàn)，作為血小板活性程度和功能狀態(tài)的指標TXB2和GMP140，H型高血壓組患者兩者水平明顯高于單純性原發(fā)性高血壓組，表明H型高血壓組相對于對照組血小板被明顯激活[18]。這些研究發(fā)現(xiàn)有助于理解為什么H型高血壓患者更易發(fā)生缺血性腦卒中，也為臨床抗凝治療提供了依據(jù)。H型高血壓引起血栓前狀態(tài)可能的機制有：1、高Hcy與高血壓協(xié)同引起血管內(nèi)皮損害，進而導(dǎo)致凝血功能失衡；2、Hcy通過刺激P38絲裂原活化蛋白磷酸化和增加細胞內(nèi)Ca2+濃度，進一步激活細胞磷脂酶A2，活化的細胞磷脂酶A2能促進花生四烯酸釋放，最終導(dǎo)致血小板聚集；3、Hcy能增加多種凝血因子的活性，促進血栓形成；4、Hcy對蛋白C系統(tǒng)有抑制作用。

5 H型高血壓的防治

對于H型高血壓早期，提倡低鹽低脂飲食，定期檢測血漿Hcy、血脂、血糖、血壓。日常飲食方面，可多食新鮮蔬菜、水果，盡量減少富含蛋氨酸的食物攝入，減少油炒的烹飪方式對蔬菜葉酸及維生素的破壞。最后，對于葉酸缺乏地區(qū)，長期補充葉酸及B族維生素對于防治H型高血壓及心腦血管疾病無疑意義重大。

對于需藥物干預(yù)的H型高血壓，已有大量研究證實，補充葉酸降低血漿Hcy水平，可使腦卒中風險下降18%，并使無卒中者卒中風險顯著降低25%[19]。目前針對H型高血壓的唯一大規(guī)模、隨機、雙盲、對照研究證明有效的藥物是我國自主研發(fā)的依那普利葉酸片，其作用機制為同時降低血壓及血漿Hcy水平，有研究表明，聯(lián)合依那普利和葉酸治療高血壓較單用依那普利在血壓控制及心腦血管事件發(fā)生率方面有更好的效果[20]。但也有報道顯示，葉酸只對中-重度的高Hcy血癥患者有效，對于輕度或正常Hcy患者予以葉酸降低Hcy是否有益還不明確[21]。另外，甲鈷胺可降低血漿Hcy水平，改善急性腦梗死患者預(yù)后，而甜菜堿科減低蛋氨酸負荷的Hcy，且優(yōu)于葉酸。但這些結(jié)果均缺少大規(guī)模臨床研究證實，仍處于研究階段。

【參考文獻】

[1]SUNY,CHIEN,KLHSUHC,etal.Useofserumhomocysteinetopredictstroke,coronaryheartdiseaseanddeathinethnicchinese12-yearprospectivecohortstudy[J],CireJ, 2009, 73(8):1423-1430.

[2]WALDDS,LAWM.Homocysteineandcardiovasculardisease:evidenceoncausalityfromameta-analysis[J].BritishMedicalJournal, 2002, 325(7374):1202.

[3] 張清瓊，張新軍，常彬賓，等.老年高血壓患者血壓變異性與靶器官損害的相關(guān)性研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2011,42(2):252-255.

[4] 王利,徐敏,羅細珍，等.H型高血壓患者的血壓變異性研究[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,(1):74-75.

[5]ONGKL,WATERSDD,MESSIGM,etal.EffectofChangeinBodyWeightonIncidentDiabetesMellitusinPatientsWithStableCoronaryArteryDiseaseTreatedWithAtorvastatin(fromtheTreatingtoNewTargetsStudy)[J].TheAmericanJournalofCardiology,2014,113(10):1593-1598.

[6] 王蘇，文杰，張艷艷，等.吸煙與心絞痛患者血清同型半胱氨酸相關(guān)性研究[J].中華實用診斷與治療雜志,2013,27(12):1177-1179.

[7] 楊少君,周乃珍.老年頸動脈硬化患者同型半胱氨酸與血脂血糖尿酸的關(guān)系[J].安徽醫(yī)學(xué),2014,(12):1710-1712.

[8]LIY,JIANGC,XUG,etal.Homocysteineupregulatesresistinproductionfromadipocytesinvivoandinvitro[J].Diabetes, 2008, 57(4):817-827.

[9]GIMBRONEMJ,GARCIA-CARDENAG.Endaothelialcelldysfunctionandthepathobiologyofatherosclerosis[J].CircRes,2016,118(4):620-636.

[10] 鄭揚，杜廣勝，邱強.H型高血壓與冠脈病變程度的相關(guān)性研究[J]. 醫(yī)學(xué)信息, 2015(10):39-40.

[11]FINAV,KOLODGIEFD,VIRMANIR.Correlationbetweencarotidintimalmedialthicknessandatherosclerosisapointofviewfrompatholgy[J].ArterioselerThrombVaseBiol,2010,30(2):177-182.

[12] 張雷,劉瑞珍,劉波，等.急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊與H型高血壓相關(guān)性分析的研究[J].臨床醫(yī)藥實踐,2013,22(9):645-648.

[13] 任春娟，張旭東，張毅，等.腦梗死伴H型高血壓的臨床特征[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(08):5-8.

[14] 祝臘香,龐洪波,李雪芹.急性腦梗死血清IL-6、hs-CRP與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2013,16(08):1268-1270.

[15]RADERDJ,DANGHERTYA.Translatingmoleculardiscoveriesintonewtherapiesforatherosclerosis[J].Nature, 2008, 451(7181): 904-913.

[16] 丁智曉.H型高血壓對急性冠脈綜合征的影響[J].實用心腦肺血管病雜志,2012,20(09):1433-1434.

[17] 陳默野，劉濤生，郭宏偉，等.在H型高血壓患者中檢測血栓前狀態(tài)分子標志物的意義[J].實用心腦肺血管病雜志,2013,21(05):75-76.

[18] 劉時武, 王喜玉, 馬建林,等.H型高血壓患者血小板活性的臨床研究[J]. 中華高血壓雜志, 2015, 17(10):118-120.

[19]KAULU,VARMAJ,KAHALID.Post-marketingstudyofclinicalexperienceofatorvastatin80mgvs40mginIndianpatientswithacutecoronarysyndrome―arandomized,multi-centrestudy(CURE-ACS)[J].JAssocPhysiciansIndia, 2013, 61(2): 97-101.

[20] 朱凌峰.依那普利葉酸片防治H型高血壓病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(07):737-739.

[21]CHIEN.KL,HSUHC.Guidelinesformanagementofischaemicstrokeandtransientischanmicattack2008[J].CerebrovascularDiseases, 2008, 25(05): 457-507.