衛(wèi)珮如 白 楊 王繼德

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種主要累及結腸和直腸的慢性非特異性腸道炎性疾病，與克羅恩病(Crohn′s disease,CD）一起統(tǒng)稱為炎癥性腸病 (inflammatory bowel disease,IBD)。隨著疾病的發(fā)展，長病程的UC患者癌變風險增加，進而可發(fā)展為UC相關性結直腸癌 （UC-colorectal cancer,UC-CRC）。UC-CRC是長病程UC患者最嚴重的的并發(fā)癥。而多數UC-CRC都是由炎癥-異型增生-癌變發(fā)展而來，因而識別高危人群，早期監(jiān)測和診斷有著極其重要的價值。目前，臨床上監(jiān)測主要依靠內鏡+病理活檢，而隨著技術的發(fā)展，新的內鏡技術已廣泛應用于臨床；同時伴隨著分子生物學技術的創(chuàng)新和應用，一些特異性的生物標志物也被發(fā)現(xiàn)可用于早期UC-CRC的監(jiān)測。由于長病程UC的癌變監(jiān)測在我國尚未普遍開展，特就目前UC癌變監(jiān)測的現(xiàn)狀、內鏡監(jiān)測及生物標志物監(jiān)測的進展進行綜述。

一、流行病學及危險因素

長期隨訪發(fā)現(xiàn)，UC患者在疾病確診10年、20年、30年時的UC-CRC累積發(fā)病率為2%、8%、18%，明顯高于普通人群結直腸癌發(fā)病率[1]。2012年中國的研究顯示，我國的UC患者10年、20年、30年UC-CRC累積發(fā)病率分別為 1.15%、3.56%和14.36%[2]。2017年的一項meta分析表明，亞洲人群中UC患者在10年、20年、30年UC-CRC的累積發(fā)病率為0.02%、4.81%、13.91%，UC-CRC的患病率為0.85%，較西方人群低，但仍高于一般人群結直腸癌發(fā)病率[3]。

UC-CRC的病因主要是慢性炎癥的刺激和腸道微生態(tài)的變化[4]，經炎癥-異型增生-癌變途徑發(fā)展，而散發(fā)性結直腸癌則是腺瘤-腺癌途徑。與UC-CRC相關的危險因素主要有病程，病變范圍，疾病的嚴重程度和遺傳因素[1,5]。合并有原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）的 UC患者具有最高的癌變發(fā)生風險，UC-PSC患者癌變風險為21%，而僅有UC的癌變風險為4%[6]。

二、內鏡監(jiān)測

目前臨床監(jiān)測UC-CRC及其癌前病變（異型增生）主要通過內鏡檢查和病理活檢，目前國際上已有許多專業(yè)學會（ECCO、NICE、BSG、ASGE、AGA 等） 對 UC-CRC 的監(jiān)測制定了臨床指南，主要包括監(jiān)測應在疾病緩解期進行；應在UC確診后8～10年開始；如有合并PSC，應在PSC確診后的每一年進行結腸鏡檢查等[7-10]。

既往認為由于腸黏膜的反復炎癥和修復，UC患者異型增生在普通結腸鏡下較難發(fā)現(xiàn)，標準的方法是采用隨機活檢，每隔10 cm進行4象限活檢，總數不少于33個，而這種方法受限于隨機取樣范圍只占全結腸的1%，容易漏診且效率較低。而隨著白光內鏡及高分辨率內鏡的發(fā)展，異型增生的檢出率較前明顯提高。一項回顧性研究表明，高分辨率內鏡在發(fā)現(xiàn)IBD（包括UC）異型增生的數量是普通內鏡的2.2倍[11]。內鏡技術的迅速發(fā)展，極大地提高了我們識別UC癌前病變的能力。現(xiàn)介紹以下幾項新技術的研究進展。

1.色素內鏡（Chromoendoscopy,CE）

色素內鏡是通過噴灑染料將病變組織表面形態(tài)及邊界顯現(xiàn)出來，進而使普通內鏡難以觀察到的病變變得明顯。常用的染料有靛胭脂、亞甲藍等，在進行結腸鏡檢查時將染料按節(jié)段噴灑至結腸黏膜，進而觀察病變。色素內鏡在UC患者異型增生的診斷中有較為明顯的優(yōu)勢。有研究顯示，色素內鏡對IBD異型增生的檢出率為普通白光內鏡的1.8倍（95%CI，1.2-2.6）， 絕對檢出率增加 6%（95%CI： 3%-9%）[12]。一項納入6項研究的meta分析表明，色素內鏡聯(lián)合靶向活檢與白光內鏡聯(lián)合隨機活檢相比，在UC異型增生診斷效能方面是后者的8.9倍（95%CI：3.4-23.0），而漏診的可能性降低 93%（OR=0.07，95%CI：0.03-0.21）[13]。 另一項 meta 分析表明，色素內鏡與組織學診斷相比，在診斷異型增生方面的敏感度為83.3%，特異度為91.3%[14]。同時Carballal等的研究表明，即便在臨床試驗之外的現(xiàn)實工作中，色素內鏡對IBD（包括UC）異型增生的診斷仍優(yōu)于白光內鏡[15]。2015年美國炎癥性腸病不典型增生監(jiān)測與管理國際專家共識（SCENIC）提出將高分辨率染色內鏡作為篩查IBD相關性CRC和癌前病變的金標準[12]。目前多個指南都推薦色素內鏡聯(lián)合靶向活檢作為UC異型增生內鏡監(jiān)測的主要手段，或者在白光內鏡下采用隨機活檢 （每隔10 cm進行4象限活檢）以及對肉眼可見病灶進行靶向活檢[8-10]。

2.窄帶成像技術（Narrow band imaging,NBI）

NBI是一種新型內鏡成像技術，是將順次方式的3個RGB光學濾光片根據分光特性進行窄帶化處理，來提高內鏡的觀察性能，特別是為了能被血紅蛋白更好的吸收，B濾光片采用415 nm的中心波長，將較長的波剔出，將光的照射深度限定于表層，從而提高表面細微構造的對比度，可突顯黏膜微血管結構，也稱為“電子染色”內鏡，可在內鏡操作時實現(xiàn)一鍵切換，操作簡便省時。在普通人群消化道腫瘤（食管癌、胃癌、結直腸癌）的篩查中，其價值已得到證實。然而在UC患者癌變監(jiān)測中尚未證實優(yōu)于染色內鏡[16-17]。近期一項多中心的前瞻性隨機對照試驗[18]對比了NBI與色素內鏡在UC患者癌變監(jiān)測中的作用，結果提示NBI與色素內鏡對UC患者異型增生及癌變的檢出率無顯著差異，NBI組檢出率為21.5%，色素內鏡組為 21.2%，OR=1.02（95%CI，0.44-2.35），而NBI組的平均操作時間縮短7 min，考慮到檢查時間以及患者的依從性，NBI有一定的優(yōu)勢。而另一項meta分析中，NBI分別與色素內鏡、白光內鏡對比均無差別[19]。

由于NBI的特點是突出強調異常微血管，而UC患者腸黏膜反復炎癥和修復，微血管常有較大改變，同時其顯示腺管細微形態(tài)的優(yōu)勢不明顯，而色素內鏡則有利于顯示腺管微結構，因此NBI較難以取代色素內鏡。由于二者顯像原理不同，聯(lián)合應用有一定的互補性。國內一項由錢家鳴教授團隊開展的前瞻性研究中，聯(lián)合放大色素內鏡及NBI對長病程IBD患者進行癌變篩查，對可疑病變實施靶向活檢或切除，以病理診斷為金標準評估該方法對IBD的篩查效果。結果共納入IBD（UC 40例，CD 5例）患者 45例，其中 16例（17處病變）檢出異型增生或癌，靶向活檢的陽性率為13.2%（17/129），NBI國際結直腸內鏡（NICE）分型和工藤分型的檢出率分別為 81.3%（13/16）和 75.0%（12/16），二者聯(lián)合的檢出率為100%[20]。 所以，NBI聯(lián)合色素內鏡能進一步提高UC異型增生的檢出率。

3.全譜內鏡（Full spectrum endoscopy,FUSE）

全譜內鏡是一種新型的高分辨率內鏡，可提供330°的視野，顯示在三重視頻監(jiān)視器上，實現(xiàn)了側壁，盲點和背后褶皺的可視化，并可與色素內鏡兼容。在Leong等2017年發(fā)表的一項隨機交叉研究中[21]，52名IBD受試者（UC 29例，CD 23例）均進行2次結腸鏡檢查，其中第1次進鏡退鏡均使用白光，第2次進鏡時使用白光，退鏡時使用色素內鏡節(jié)段染色，每段染色處取隨機活檢兩處，結果顯示在16例受試者中發(fā)現(xiàn)28處不典型增生，其中8例先接受普通前視內鏡，8例先接受FUSE，普通前視內鏡漏檢率為71.4%，而FUSE漏檢率為25%（P=0.0001），且漏檢均在白光進鏡時。結果表明，全譜內鏡獲得的全景能明顯減少IBD異型增生的漏檢風險，但全譜內鏡不能代替色素內鏡，兩者是互補的。因此，結合色素內鏡與全譜內鏡將進一步增加UC異型增生的檢出率，減少漏診。

三、生物標志物監(jiān)測

UC-CRC與散發(fā)性結直腸癌發(fā)病機制不同，可能主要與炎癥損傷有關。目前尚無較為確切的生物標志物，研究的材料包括結腸組織、外周血、糞便和尿液，由于UC疾病本身的特點，主要仍是以結腸組織為材料，而糞便和尿液中目前尚未發(fā)現(xiàn)與UC-CRC或者異型增生相關的生物標志物。研究分子主要包括DNA、DNA甲基化、RNA、MicroRNA、蛋白質等。下面著重介紹幾種重要相關分子的研究進展。

1.DNA

從純化結腸上皮中提取DNA進行測定是篩選UC-CRC生物標志物比較理想的方法，然而UC-CRC不同于散發(fā)性CRC，沒有標志基因的缺失，目前的研究多集中于全基因組的不穩(wěn)定性，有研究表明染色體基因拷貝數的變化可能與UC-CRC的發(fā)生相關[22]。而全基因組測序的發(fā)展，幫助我們明確了一些突變基因與特定疾病間的關系。2016年Robles等報道通過全基因組測序的方法研究了IBD-CRC與散發(fā)性CRC不同的體細胞突變模式，結果顯示TP53是UC-CRC最常見的突變基因，而突變率與散發(fā)性CRC相似，而APC和KRAS基因的突變率明顯低于散發(fā)性CRC組，同時發(fā)現(xiàn)SOX9、EP300、NRG1和 IL16為 IBD-CRC的特異性突變基因[23]。最新的一項研究通過第二代測序技術，在18名高風險長病程UC患者中靶向檢測了409個基因，在275個基因上發(fā)現(xiàn)1 107個突變，除TP53和KRAS突變外，還有APC、ACVR2A、ARID1A、RAF1和MTOR的反復突變，同時鑒定出APC、FGFR3、FGFR2和PIK3CA為致癌驅動突變[24]。

2.DNA甲基化

基因啟動子甲基化可在基因轉錄中沉默基因，這在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。目前有研究表明DNA甲基化與UC癌變相關，且部分基因甲基化可能同時存在于發(fā)生癌變患者的腫瘤組織、異型增生組織和正常黏膜組織中，可作為UC-CRC潛在的生物標志物。在Issa等的一項研究中，UC高度異型增生和癌變組織中可檢測到ER、MYOD、p16和CSPG2基因的高甲基化，同時與對照組相比，進展癌變組的正常腸黏膜組織中仍可檢測ER、MYOD和p16基因的高甲基化[25]。在另一項研究中，研究者通過PCR特異性的檢測基因的甲基化，發(fā)現(xiàn)約60%～80%的樣品中可檢測到腫瘤生長基因FOXE1和SYNE1高甲基化，而對照組未檢測到[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)基因EYA4的甲基化同時存在于UC-CRC患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中，而在無腫瘤的UC患者的組織中不存在[27-28]。最近的一項研究表明，在UC癌變過程中，緊密連接蛋白BVES的表達降低是該基因啟動子甲基化的結果，與對照組相比，UC-CRC患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中均可檢測到BVES啟動子的甲基化[29]。因此考慮DNA甲基化有作為UC-CRC的發(fā)生及發(fā)展的標志物潛能，但仍需大樣本多中心的研究。

3.RNA

多項研究表明RNA同樣有作為UC-CRC生物標志物潛能，并且一部分可通過其表達的蛋白進一步驗證。Colliver等通過微陣列來研究UC非異型增生、異型增生以及癌變組織基因表達的變化，明確了與異型增生及腫瘤相關的5個基因 ， 分 別 為 CCND1、SERPINB6、PAP、IL8 和 NOS2A[30]。Pekow 等 的 研 究 發(fā) 現(xiàn) 一 組 基 因 （ACSL1、BIRC3、CLC、CREM、ELTD1、FGG、S100A9、THBD 和 TPD52L1）隨著腫瘤進展（對照-UC異型增生-UC癌變）逐漸上調，通過免疫組化進一步驗證，與正常對照和不伴有異型增生的UC患者相比，S100A9和REG1α在UC-CRC患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中的表達量均增加[31]。

4.MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一類長約20～25個核苷酸的非編碼小分子RNA，可在轉錄后水平特異性的降解或抑制mRNA的翻譯來調控基因的表達，參與細胞增殖、分化、凋亡、代謝及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程，既可以作為原癌基因，也可以作為抑癌基因。既往研究發(fā)現(xiàn)miRNA不僅與UC活動性相關[32]，同時有多種miRNAs與UC癌變相關。Ludwig等2013年報道m(xù)iR-21在UC伴異型增生和活動期表達明顯升高[33]。Olaru等在2011年和2013年分別報道了miR-31和miR-224在IBD（包括UC）癌變進程中呈梯度升高[34-35]。Benderska等在2015年報道m(xù)iR-26b在UC-CRC腸黏膜表達較UC明顯升高[36]。另外一些miRNA失調可能與炎癥相關，因此可以用來鑒別UC癌變與散發(fā)性結直腸癌，如miR-26b在UC癌變組織中表達升高，而在散發(fā)性結直腸癌中表達降低[36]。同時，特定的miRNA甲基化也與UC-CRC相關，近期由Toiyama等發(fā)表的一項研究表明，在UC患者中，伴有異型增生/UC-CRC 患者組織中 miR1、miR9、miR124、miR137、miR34b/c甲基化水平明顯增高，且直腸黏膜中miR137甲基化是UC-CRC的獨立危險因素[37]。Patel等在2015年的研究報道，UC-CRC患者外周血中miR-375表達較UC活動期明顯升高，且聯(lián)合多個miRNA的組合可進一步區(qū)分UC-CRC與UC的不同活動狀態(tài)，表明miRNAs同樣具有UC-CRC血液標志物的潛能[38]。

5.P53蛋白

抑癌基因p53，位于17號染色體短臂[39]，通過編碼p53蛋白調控細胞周期，DNA的修復和細胞凋亡[40-41]。而p53基因常發(fā)生突變，突變型的p53在細胞內表達量高，可被免疫組化檢測到[42-43]。而由于p53突變已被證明發(fā)生在UC異型增生的早期[44]，且既往研究樣本量較小，其作為UC癌變的生物標志物一直是有爭議的。而最新的一項有關p53表達的meta分析，共納入19項研究，分析p53在UC癌變組織、UC異型增生組織、UC組織和正常結腸組織中的表達，結果表明，UC癌變組中p53表達量明顯高于異型增生組，而異型增生組的p53表達高于UC組，UC組高于正常組織組[45]。同時有研究表明聯(lián)合p53與嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A）監(jiān)測UC高度異型增生（HGD）優(yōu)于單獨的p53，靈敏度為66.7%，特異度為80%，陽性預測值為72.7%，陰性預測值為75%[46]。另有van Schaik等通過免疫組化檢測p53和α-甲基?；o酶A消旋酶（AMACR）共表達，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)共表達的患者中有6/7例（86%）進展為腫瘤，而無p53/AMACR共表達的患者中僅為4/15例（27%），P=0.02，該研究同時發(fā)現(xiàn)最早可在診斷異型增生前10-14月檢測出p53/AMACR共表達[47]。

四、小結和展望

綜上所述，潰瘍性結腸炎患者癌變風險較一般人群高，且隨著病程的延長進一步升高，因而識別高危因素，早期通過最佳的方法監(jiān)測，早診早治是至關重要的。近期的研究表明多數異型增生內鏡下是可見的，因此色素內鏡聯(lián)合靶向活檢仍是目前最重要的監(jiān)測方法，而隨著內鏡技術的發(fā)展，期待聯(lián)合多種方式或新技術，如放大色素內鏡聯(lián)合NBI，色素內鏡聯(lián)合全譜內鏡等，進一步優(yōu)化監(jiān)測方法，實現(xiàn)早診早治。同時，目前臨床尚無較確切的UC-CRC生物標志物，隨著研究的深入，期待更多大樣本多中心的研究。而目前長病程UC的癌變監(jiān)測在我國尚未普遍開展，國內相關研究較少，但隨著IBD在我國發(fā)病率的上升，對長病程UC患者進行規(guī)范的隨訪和癌變監(jiān)測顯得尤為必要。

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