趙力立，胡文廣，劉 平，鄧 佳

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院小兒神經(jīng)康復(fù)科，四川 成都 610091)

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated enceph-alomyelitis， ADEM)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性炎癥脫髓鞘為特征的細(xì)胞免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病，臨床并不少見(jiàn)，確切病因不明，通常發(fā)生在急性感染或疫苗接種后。本病常見(jiàn)于兒童及青年，積極治療一般預(yù)后良好，少數(shù)遺留后遺癥。本研究收集72例兒童ADEM患者，回顧性分析其臨床特點(diǎn)并隨訪預(yù)后，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)本病，為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 2013年1月至2016年12月在成都市婦女兒童中心醫(yī)院小兒神經(jīng)科病房住院治療的ADEM患兒共計(jì)72例。

1.2 方法 回顧性分析72例ADEM患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、治療方案、治療效果。通過(guò)門診、電話、再入院等方式隨訪病例6～48個(gè)月。對(duì)病人臨床特征及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析討論。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]尚有爭(zhēng)議，故沿用傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取病例，結(jié)合最新診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論。診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)急性起?。?2)發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)可有呼吸道感染史或疫苗接種史；(3)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣化；(4)MRI提示腦和(或)脊髓的白質(zhì)為主的異常信號(hào)；(5)排除其他病因所致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 72例兒童ADEM患者中男39例，女33例，年齡范圍2個(gè)月～13歲，平均年齡3.86歲。小于3歲者35例(48.6%)，3～5歲23例(31.9%)，6～13歲14例(19.4%)。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 前驅(qū)史 72例ADEM患兒中，32例病前1個(gè)月內(nèi)有呼吸道感染史，1例病前1月有水痘病史，2例病前1～2月內(nèi)有病毒性腦炎病史，4例病前1個(gè)月內(nèi)有疫苗接種史(包括流感疫苗1例、乙肝疫苗1例、百白破疫苗1例、狂犬疫苗1例)，6例病前有腹瀉史，其余27例未問(wèn)出1月內(nèi)疾病及疫苗接種史。

2.2.2 發(fā)病季節(jié) 72例患兒中，3—5月起病者22例，6—8月起病者21例，9—11月起病者13例，12月至次年2月起病者16例。四季均有發(fā)病，春夏兩季居多。

2.2.3 主要癥狀及體征 發(fā)熱46例(63.9%)，持續(xù)1～26 d，大多為中～高熱。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣化：頭痛頭暈27例(37.5%)，伴或不伴嘔吐；驚厥29例(40.3%)，其中驚厥持續(xù)狀態(tài)5例；意識(shí)障礙及行為改變(腦病癥狀)54例(75.0%)；顱神經(jīng)受累14例(19.4%)(復(fù)視1例，眼球運(yùn)動(dòng)障礙2例，咽反射減弱或消失4例，面癱7例)；肢體運(yùn)動(dòng)障礙16例(22.2%)；排尿排便障礙5例(6.9%)；共濟(jì)失調(diào)12例(16.7%)；腦膜刺激征17例(23.6%)；錐體束征55例(76.4%)；感覺(jué)異常1例(1.4%)。

本研究組中小于3歲兒童占比最高，不同于既往文獻(xiàn)年齡高發(fā)于3～5歲[3]。為探討本研究組中小于3歲兒童臨床特征是否存在特異性，將小于3歲和3歲及以上年齡兒童分為兩組進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示“發(fā)熱”及“頭痛頭暈嘔吐”兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 輔助檢查結(jié)果

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 72例患兒入院時(shí)均行血液分析檢查，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10.0×109/L者30例，C 反應(yīng)蛋白>10 mg/L者22例。69例行腦脊液檢查，42例(60.9%)異常；23例腦脊液有核細(xì)胞輕～中度升高[(15～255)×106/L]，以單核細(xì)胞升高為主；28例腦脊液蛋白>400 mg/L，最高達(dá)1962 mg/L。腦脊液涂片及培養(yǎng)均未見(jiàn)異常。病原學(xué)檢查：56例行血呼吸道病原學(xué)檢查，其中 9例支原體IgM陽(yáng)性，7例乙型流感病毒抗體IgM陽(yáng)性，2例EBV-IgM陽(yáng)性，1例巨細(xì)胞病毒IgM陽(yáng)性。因條件限制，未行腦脊液病原學(xué)檢查。

2.3.2 腦電圖 52例行常規(guī)清醒腦電圖檢查，42例(80.8%)提示基本節(jié)律慢化，余10例未見(jiàn)異常。38例行長(zhǎng)程腦電圖檢查(6 h)，其中異常35例(92.1%)，界限3例，主要異常包括：(1)廣泛性或局灶性慢波35例(92.1%)；(2)局灶或多灶性尖波、棘波或尖慢、棘慢波16例(42.1%)；(3)低電壓或昏迷腦電圖3例(7.9%)。3例腦電圖檢查過(guò)程中有驚厥發(fā)作，并記錄到發(fā)作期各類型癇樣放電。

2.3.3 影像學(xué)結(jié)果 49例行頭顱CT檢查，其中23例(46.9%)異常，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)內(nèi)單一或多發(fā)低密度影； 72例行頭顱MRI，69例(95.8%)異常，3例正常(2例病程早期，后未復(fù)查；1例頭顱MRI正常，脊髓MRI異常)，主要為顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，皮層、白質(zhì)、灰質(zhì)、小腦、腦干均有受累，病變不完全對(duì)稱；32例行脊髓MRI，15例(46.9%)異常，主要累及頸髓及胸髓，其中1例脊髓廣泛受累；58例治療后2～3周復(fù)查，30例異常信號(hào)縮小或消失，18例較前無(wú)明顯變化，10例出現(xiàn)新病灶；7例出院后口服強(qiáng)的松治療2～3個(gè)月復(fù)查病灶基本消失。

2.3.4 其他神經(jīng)電生理檢查 30例行視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)檢查，16例(53.3%)異常，主要表現(xiàn)為P100分化差，潛伏期延長(zhǎng)或波幅下降；30例行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位檢查，19例(63.3%)異常，主要表現(xiàn)為聽(tīng)閾增高、波幅下降等；7例行神經(jīng)傳導(dǎo)速度、F波、H反射檢查，4例(57.1%)異常，主要表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度減慢或出波率低。

2.4 治療 72例患兒確診為ADEM后均給予激素治療，其中63例給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。甲基強(qiáng)的松龍15～20 mg/(kg·d) qd靜滴3 d，改潑尼松片2 mg/(kg·d)晨起頓服4 d，為1個(gè)療程，其中12例沖擊1個(gè)療程，37例沖擊2個(gè)療程，14例沖擊3個(gè)療程。9例給予地塞米松0.5 mg/(kg·d) 靜滴5～7 d治療。所有病例在靜脈激素結(jié)束后均繼續(xù)口服潑尼松片1.5～2 mg/(kg·d) qd晨起頓服，3～6個(gè)月內(nèi)減量停藥。59例給予丙種球蛋白總量2 g/kg分2 d靜滴治療。17例繼發(fā)癲癇患者給予丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯等抗癲癇治療。4例呼吸機(jī)輔助通氣，其他抗病毒、降顱壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。

2.5 出院時(shí)病情 本研究72例ADEM住院時(shí)間6～119 d，平均20.55 d，其中41例(56.9%)癥狀及體征基本恢復(fù)，出院后繼續(xù)口服強(qiáng)的松，門診隨訪；24例(33.3%)出院時(shí)有輕微肢體運(yùn)動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知下降、面癱、步態(tài)不穩(wěn)、癲癇等。6例(8.3%)未愈家長(zhǎng)簽字出院轉(zhuǎn)其他醫(yī)院治療；1例(1.4%)病情重，呼吸機(jī)輔助呼吸，昏迷狀態(tài)，家長(zhǎng)簽字放棄治療后死亡。兩種不同治療方案患者急性期治療效果(出院時(shí)病情)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.062，P>0.05)。

2.6 隨訪情況 對(duì)72例患兒或家長(zhǎng)進(jìn)行電話、門診或返院隨訪6～48個(gè)月，失訪8例，另64例中 55 例(85.94%)恢復(fù)良好。17例繼發(fā)癲癇者口服抗癲癇藥物治療后15例未再發(fā)作，2例仍有發(fā)作。4例遺留肢體運(yùn)動(dòng)障礙，主要為一側(cè)肢體肌力稍低，運(yùn)動(dòng)不靈活。1例認(rèn)知及語(yǔ)言仍較同齡兒落后。1例出院后3個(gè)月出現(xiàn)發(fā)作性視物不清，復(fù)查MRI病變較前無(wú)新發(fā)，復(fù)查腦電圖正常，行VEP異常，癥狀迅速消失，予繼續(xù)口服強(qiáng)的松治療，警惕多發(fā)性硬化，加強(qiáng)隨訪。1例出院5個(gè)月后出現(xiàn)神萎、頭痛、嘔吐伴左側(cè)肢體陣發(fā)性抽搐及左側(cè)肢體活動(dòng)障礙再入院，復(fù)查MRI提示右側(cè)額顳頂枕葉出現(xiàn)新發(fā)異常信號(hào)，考慮多相性播散性腦脊髓炎(MDEM)。1例出院后11個(gè)月出現(xiàn)頭痛，驚厥及左上肢乏力，復(fù)查MRI見(jiàn)新發(fā)病灶，同樣診斷MDEM。兩種治療方案患者隨訪遠(yuǎn)期治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.293，P>0.05)。

3 討 論

ADEM是一種廣泛累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的急性炎癥性脫髓鞘病，以多灶性或彌散性脫髓鞘為其主要病理特點(diǎn)。其發(fā)病機(jī)制目前有多個(gè)學(xué)說(shuō)，研究最多的是分子模擬假說(shuō)[4]，即微生物蛋白和宿主結(jié)構(gòu)的部分相似誘導(dǎo)T細(xì)胞激活，產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致脫髓鞘，形成多發(fā)性小的播散性病灶，或由一個(gè)或多個(gè)病灶融合而成較大病灶，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)，沿小靜脈周圍炎性細(xì)胞的袖套狀浸潤(rùn)。本研究中患者病前1～2個(gè)月內(nèi)感染及疫苗接種史的共45例，占總數(shù)的62.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道的70%接近[5]，表明感染及疫苗接種仍是本病的主要誘因。有研究表明HLA-DRB1*16/HLA-DQB1*05基因多態(tài)性可能與ADEM易感性相關(guān)[6]。本研究中有27例患兒病前1～2個(gè)月無(wú)確切病史，是否與其遺傳易感性有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

ADEM多見(jiàn)于兒童及青少年。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，20歲以下人群ADEM年發(fā)病率為0.4/10萬(wàn)，其中3～5歲年齡段占比最高，小于3歲少見(jiàn)，無(wú)明顯性別差異，男性略多于女性[3]。國(guó)內(nèi)大范圍流行病學(xué)研究較少，廣東疾控中心曾調(diào)查廣東各市常駐人口發(fā)病率為0.65/100萬(wàn)[7]，低于國(guó)外數(shù)據(jù)。發(fā)病季節(jié)以冬春季為多[3]。本研究中小于3歲者35例，可見(jiàn)小于3歲的ADEM患者并不少見(jiàn)，需要引起警惕。四季均有發(fā)病，符合其散發(fā)性特點(diǎn)。

病程早期ADEM易誤診為其他疾病，應(yīng)注意鑒別診斷。(1)與病毒性腦炎有時(shí)很難區(qū)分，但病毒性腦炎MRI病變多累及皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)，而ADEM病灶多廣泛分布?？赏ㄟ^(guò)腦脊液病原學(xué)檢查搜尋證據(jù)。(2)與格林巴利綜合征鑒別較易，其具有急性對(duì)稱性遲緩性癱瘓?zhí)攸c(diǎn)以及腦脊液呈蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，結(jié)合肌電圖檢查容易鑒別。(3)顱內(nèi)腫瘤占位：腫瘤病灶大多為單一病灶，界限清楚，患者具有神經(jīng)系統(tǒng)占位體征及癥狀，發(fā)熱者少。(4)免疫性抗體相關(guān)腦炎如抗NMDA受體腦炎：該類腦炎一般具有較為特征性的臨床表現(xiàn)如口面部不自主動(dòng)作，精神癥狀，睡眠障礙及近期記憶減退等，腦脊液和血中相關(guān)抗體陽(yáng)性可以鑒別。(5)與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)鑒別需要注意以下幾點(diǎn)：MS的病理特點(diǎn)主要為融合性脫髓鞘病變，而ADEM為靜脈周圍脫髓鞘病變；MS多見(jiàn)于成人和年長(zhǎng)兒，女性多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)呈時(shí)間和空間的多發(fā)性，腦病表現(xiàn)少見(jiàn)。兒童MS可有腦病和多發(fā)神經(jīng)缺損表現(xiàn)，約占15%～20%[8]，故往往第一次發(fā)病時(shí)鑒別困難，需長(zhǎng)期隨訪。腦脊液中OB持續(xù)陽(yáng)性，MRI病灶以單側(cè)為主，界限清楚，多見(jiàn)于胼胝體及腦室周圍白質(zhì)，“垂直征”和“黑洞征”多見(jiàn)，新老病灶共存。治療效果較差，可反復(fù)發(fā)作。MRI是鑒別ADEM和MS的重要手段，MS的MRI表現(xiàn)常為邊界清楚的斑狀損壞，以中腦導(dǎo)水管周圍、胼胝體及腦室周圍白質(zhì)為主，累及脊髓時(shí)MS常表現(xiàn)為較小的分散的頸段損害。Callen等[9]提出了區(qū)分兩者的MRI標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺乏彌漫的雙側(cè)損害模式；(2)存在“黑洞”，存在2個(gè)或更多腦室周圍損害。有研究評(píng)價(jià)該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為81%，特異性為95%[10]。

國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究組(IPMSSG)提出的脫髓鞘疾病標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)患者腦病的表現(xiàn)，但文獻(xiàn)中ADEM患者具有腦病表現(xiàn)者僅占42%～83%[8]，提示ADEM發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可以沒(méi)有腦病表現(xiàn)。本研究中72例患兒具有腦病表現(xiàn)的占75.0%，但其余25.0%患者除了無(wú)腦病表現(xiàn)外其他診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合，故若過(guò)分強(qiáng)調(diào)腦病癥狀作為診斷依據(jù)，容易造成漏診。但此標(biāo)準(zhǔn)有利于排除MS的首次發(fā)作。對(duì)于首次診斷為ADEM患者中無(wú)腦病表現(xiàn)患者更需長(zhǎng)期隨訪神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征及影像學(xué)檢查，警惕發(fā)展為MS。

ADEM的治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且目前缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，治療主要基于經(jīng)驗(yàn)性[11]。大劑量激素應(yīng)用于脫髓鞘疾病被認(rèn)為是一線治療，最廣泛的方案是靜脈注射甲潑尼龍20～30 mg/(kg·d) 3～5 d，其后口服強(qiáng)的松1～2 mg/(kg·d)1～2周，隨后逐漸減量維持2～6周[12]?？诜?qiáng)的松的確切時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但有研究表明早期停用強(qiáng)的松片存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前尚無(wú)具體隨訪時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)，有文獻(xiàn)研究指出可能需要隨訪10年[14]。此外，在激素應(yīng)用前應(yīng)注意除外禁忌證，應(yīng)用中注意觀察有無(wú)激素不良反應(yīng)。丙種球蛋白被認(rèn)為是二線治療，但實(shí)際臨床應(yīng)用中特別是未除外激素禁忌證時(shí)，可早期沖擊治療，迅速減輕免疫反應(yīng)，改善預(yù)后[12]。其他二線治療還包括血漿置換、免疫抑制劑等，本研究中患者未應(yīng)用。

ADEM病程一般呈單相性，少數(shù)出現(xiàn)時(shí)間和(或)空間上的多發(fā)，過(guò)去稱為復(fù)發(fā)性播散性腦脊髓炎(RDEM)和多相性播散性腦脊髓炎(MDEM)，部分進(jìn)展為MS。2012年 IPMSSG修訂了兒童多發(fā)性硬化和免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將首次ADEM發(fā)病3個(gè)月后新發(fā)生的ADEM事件，出現(xiàn)新的臨床和MRI表現(xiàn)，或者原有臨床和MRI表現(xiàn)復(fù)發(fā)，統(tǒng)稱為MDEM[1]。本研究中經(jīng)隨訪有2例出現(xiàn)MDEM，1例在ADEM后3個(gè)月出現(xiàn)非腦病癥狀(視物模糊)，但無(wú)MRI改變，此例需長(zhǎng)期隨訪，警惕轉(zhuǎn)換為MS。ADEM的爆發(fā)變異型急性出血性白質(zhì)腦炎起病急驟，死亡率高，本研究中72例未發(fā)現(xiàn)此類型。

綜上所述，ADEM多有前驅(qū)史，發(fā)病以兒童多見(jiàn)，3歲以下兒童并不少見(jiàn)，四季均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)多樣，MRI常為多發(fā)異常信號(hào)，診斷時(shí)注意與其他疾病鑒別，主要治療為激素及丙種球蛋白，激素停藥宜慢，積極治療大多預(yù)后較好，少量遺留后遺癥，需長(zhǎng)期隨訪，警惕復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)變?yōu)镸S。