施 超 周玉杰 秦 政 胡成平

根據(jù)中國(guó)大陸冠心病介入治療注冊(cè)數(shù)據(jù)，目前每年冠心病介入病例的平均增長(zhǎng)率為10%～15%。用于冠狀動(dòng)脈顯影的對(duì)比劑的使用也同時(shí)增加，作為并發(fā)癥之一的對(duì)比劑腎損傷，其名稱歷經(jīng)對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy, CIN)、對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)，是醫(yī)源性急性腎衰竭的第三大原因，人群總發(fā)生率在0.6%～2.3%，高危人群中可達(dá)40%[1]。近年來對(duì)CI-AKI的發(fā)病機(jī)制、評(píng)價(jià)指標(biāo)和預(yù)防措施，無論是從基礎(chǔ)、還是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，都做了很多研究。本文主要就CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防的相關(guān)研究新進(jìn)展做一綜述。

1.定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)定義 CI-AKI是與應(yīng)用碘對(duì)比劑相關(guān)的、突然的腎功能惡化，盡管在大多數(shù)患者中血清肌酐(SCr)的升高是一過性的，但會(huì)造成病死率和入院率的增加[2]。

(2)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012 年歐洲提高腎臟病整體預(yù)后工作組(KDIGO)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)臨床實(shí)踐指南，將CI-AKI定義為：使用對(duì)比劑48h 內(nèi)，SCr升高26.52μmol/L或較基礎(chǔ)值升高50%，或尿量在至少6h后<0.5 mL·kg-1·h-1；除外長(zhǎng)期行腹膜透析或血液透析的患者，以及其他引起急性腎功能損害的因素[3]。

2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

(1)指標(biāo) 目前臨床上主要采用檢測(cè)SCr水平作為CI-AKI的診斷指標(biāo)，但SCr通常在使用對(duì)比劑24h后才開始升高；在AKI中，腎臟早期的損傷部位在腎小管，而表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，eGFR)并未受到明顯影響，所以SCr水平往往滯后于腎功能的損傷、不能反映腎臟損傷的實(shí)際情況，且SCr極易受到如年齡、性別、體重、肌肉代謝水平、蛋白攝入水平等的影響。因此，尋求早期、特異、靈敏的腎小管損傷標(biāo)志物對(duì)臨床診斷CI-AKI有著極為重要的意義。以下為近年來發(fā)現(xiàn)的幾種具有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物：

1)胱抑素-C(Cystatin-C，CysC) CysC是一種所有的有核細(xì)胞都能穩(wěn)定產(chǎn)生的小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制劑。由于其分子量小，CysC幾乎完全被腎小球?yàn)V過，再經(jīng)腎小管重吸收，且腎小管不分泌、也不通過腎小管排泄。已有研究表明[4]，對(duì)于eGFR的評(píng)估CysC更優(yōu)于SCr，而且CysC能夠更敏感的反應(yīng)腎功能的急性損傷。目前關(guān)于CysC對(duì)CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷價(jià)值存在不同觀點(diǎn)，Anand等[5]研究發(fā)現(xiàn)，24h內(nèi)CysC升高≥10%是早期識(shí)別CI-AKI的可靠指標(biāo)(敏感性100%，特異性77.89%)。

2)中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) NGAL屬于載脂蛋白超家族，生理狀態(tài)下腎組織很少表達(dá)，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受損時(shí)，NGAL則在腎單位表達(dá)增多。Kafkas等[6]針對(duì)100例擇期心臟介入治療患者，通過檢測(cè)血、尿中NGAL基線值，以及對(duì)比劑使用后6h、24h及48h的NGAL標(biāo)本，并同時(shí)抽取SCr和血清CysC，研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)尿液NGAL對(duì)早期CI-AKI的診斷價(jià)值潛在優(yōu)于SCr。

3)腎損傷因子1(kidney injury molecule 1，KIM-1) KIM-1是位于近曲小管上皮細(xì)胞膜上的一種I型跨膜糖蛋白，正常情況下，KIM-1在腎組織表達(dá)量很少，幾乎檢測(cè)不到，但在缺血性和中毒性急性腎損傷動(dòng)物模型中早期均可在腎近曲小管檢測(cè)到其過度表達(dá)。Akdeniz等[7]在對(duì)3 200例行冠狀動(dòng)脈造影患者研究中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)比SCr，尿KIM-1在CIN組介入治療后6h顯著升高(P<0.01)，而在非CIN組變化幅度小(P=0.107)。由于KIM-1在尿液中可長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，是一種很有前景的早期預(yù)測(cè)AKI的生物學(xué)指標(biāo)。

(2)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 目前公認(rèn)的CI-AKI的危險(xiǎn)因素包括：慢性腎功能不全病史[腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2]、糖尿病、充血性心力衰竭、7d內(nèi)再次接觸碘對(duì)比劑、脫水狀態(tài)、低血壓、高齡(>75歲)、使用大劑量對(duì)比劑、貧血、合并使用腎毒性藥物等。早在2004年，Mehran等[8]就提出應(yīng)用患者一般特征和相關(guān)操作來對(duì)CI-AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估，包括慢性充血性心力衰竭、低血壓、使用IABP各5分，年齡>75歲為4分，貧血、糖尿病各3分，慢性腎病(eGFR在40～60 mL·min-1·1.73 m-2為2分，20～40 mL·min-1·1.73 m-2為4分，<20 mL·min-1·1.73 m-2為6分，對(duì)比劑劑量使用每100mL為1分。通過對(duì)5 571例入院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)患者的檢測(cè)和隨訪，提出預(yù)測(cè)CI-AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Mehran風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：評(píng)分≤5、6～10、11～16和≥16分的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為7.5%、14.0%、26.1%、57.3%。近年來，隨著臨床醫(yī)師對(duì)CI-AKI的不斷重視，圍術(shù)期充分水化已逐漸成為常規(guī)，通過減少腎毒性藥物的使用和術(shù)后早期監(jiān)測(cè)腎功能，CI-AKI的發(fā)生率較前大大降低，尤其是在因冠心病行擇期PCI術(shù)的人群中。但在因急性冠狀動(dòng)脈綜合征 (acute coronary syndrome,ACS)行急診PCI的患者中，由于預(yù)防措施不充足，適于該類人群的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)顯得尤為重要。陳紀(jì)言等[9]比較關(guān)于急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者急診PCI術(shù)后發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，包括Mehran、Chen、Gao、ACEF/AGEF(年齡、腎功能、左心室射血分?jǐn)?shù))和全球急性冠狀動(dòng)脈事件登記(GRACE)評(píng)分，通過對(duì)442名行急診PCI的患者分別應(yīng)用上述6類評(píng)分方法，平均隨訪3年主要心血管不良事件(MACEs)和全因病死率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACEF和AGEF評(píng)分(即主要利用左心室射血分?jǐn)?shù))的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)最佳。另一項(xiàng)薈萃分析[10]篩選出16項(xiàng)試驗(yàn)的10種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，通過對(duì)各種模型篩選、校正和再分類的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)目前存在的CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)模型仍處于早期發(fā)展階段，僅適用于經(jīng)動(dòng)脈造影的冠狀動(dòng)脈診療方式中，而行靜脈造影和冠狀動(dòng)脈CT等使用對(duì)比劑的其他人群中CI-AKI的發(fā)生同樣值得高度關(guān)注。目前應(yīng)當(dāng)提高臨床醫(yī)師對(duì)風(fēng)險(xiǎn)模型更新的關(guān)注和應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上通過明確各項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)，建立起能改善臨床策略和患者預(yù)后的新模型。

3.發(fā)病機(jī)制 CI-AKI的發(fā)病機(jī)制仍未明確。目前認(rèn)為，CI-AKI主要是由于對(duì)比劑的使用引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變(腎血管收縮導(dǎo)致的腎髓質(zhì)缺血)以及對(duì)腎小管上皮的直接毒性作用。Seeliger等[11]提出CI-AKI形成的學(xué)說：腎髓質(zhì)的高滲環(huán)境把對(duì)比劑集聚在腎小管和腎小球血管里，通過增加液體粘度，減少髓質(zhì)腎小管和血管里的液體量；降低的液體流速增加對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮的毒性接觸時(shí)間，進(jìn)而破壞細(xì)胞、產(chǎn)生氧自由基。最終，髓質(zhì)血管收縮造成缺氧缺血。

4.預(yù)防措施 目前對(duì)CI-AKI尚無特異性的治療手段, 重在預(yù)防。嚴(yán)格掌握造影適應(yīng)證、注意CI-AKI的危險(xiǎn)因素、盡量減少對(duì)比劑使用劑量、避免短期內(nèi)重復(fù)使用對(duì)比劑、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者腎功能、避免同時(shí)使用腎毒性藥物、積極糾正心力衰竭、休克等成為重要措施。而對(duì)于有高危因素的患者，應(yīng)盡量避免行造影檢查。目前研究廣泛的包括水化(包括0.9%氯化鈉、碳酸氫鈉和N-乙酰半胱氨酸)、他汀類藥物以及其他新藥對(duì)CI-AKI的防治。

(1)充分水化 歐美均將圍術(shù)期水化寫入心血管病指南中，水化能使預(yù)防CI-AKI獲益已達(dá)到普遍共識(shí)：水化通過增加尿流率，降低對(duì)比劑在腎小管中的濃聚，并且加快其排泄，從而減少腎小管上皮細(xì)胞暴露于對(duì)比劑的直接毒性環(huán)境[12]。目前主要針對(duì)不同的水化方案存在爭(zhēng)議，包括水化溶液的種類、水化劑量和給液速度等。

1)水化溶液的選擇 一項(xiàng)納入353例穩(wěn)定腎病的隨機(jī)對(duì)照、單盲試驗(yàn)顯示，在行冠狀動(dòng)脈造影的輕-重度腎功能不全的患者中，使用碳酸氫鈉(NaHCO3)靜脈水化并不優(yōu)于氯化鈉(NaCl)[13]。PRESERVE研究[14]為目前最大規(guī)模的針對(duì)NaHCO3或/和乙酰半胱氨酸與造影劑相關(guān)腎臟損害的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，共納入5177例計(jì)劃接受血管造影的腎臟并發(fā)癥高?；颊?，2×2析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)，隨機(jī)給予靜脈1.26% NaHCO3或靜脈0.9% NaCl，以及口服5天乙酰半胱氨酸或口服安慰劑。結(jié)果顯示：NaHCO3組出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件率為4.4%(OR=0.93，P=0.62)，乙酰半胱氨酸組中出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件率為4.6%(OR=1.02，P=0.88)，對(duì)于存在高危腎損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，NaHCO3或/和乙酰半胱氨酸并不能降低90天腎損害相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。N-乙酰半胱氨酸(NAC)以其清除氧自由基和改善內(nèi)皮依賴的血管收縮發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)納入3 277例患者、43個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示：與對(duì)照組相比，NAC組降低CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)比為66.6%[15]。由于單一藥物并不能對(duì)CI-AKI的預(yù)防發(fā)揮顯著作用，近幾年，多項(xiàng)前瞻性的試驗(yàn)旨在研究聯(lián)合2種藥物的預(yù)防作用。一項(xiàng)跨國(guó)、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(CONTRAST)旨在研究高劑量口服NAC聯(lián)合NaHCO3靜脈水化對(duì)發(fā)生CI-AKI的降低作用，該研究共納入548例行冠狀動(dòng)脈造影或介入治療的輕度腎功能不全的患者，分為單純口服NAC和靜脈NaHCO3以及聯(lián)合治療，結(jié)果顯示3組治療CI-AKI的發(fā)生率無明顯差異[16]。

2)水化劑量和速度 美國(guó)放射學(xué)會(huì)和歐洲泌尿系放射學(xué)會(huì)發(fā)布的官方指南共同推薦：對(duì)AKI高風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)給予圍術(shù)期至少6h、1.0～1.5 mL·kg-1·h-1的速度預(yù)防性靜脈水化[17-18]。然而在實(shí)際操作時(shí)，需要結(jié)合理想的臨床標(biāo)志物指導(dǎo)水化。在POSEIDON研究中，Brar等[19]證實(shí)利用左心室舒張末壓指導(dǎo)水化在預(yù)防CI-AKI中的有效性。對(duì)于慢性心力衰竭患者，指南推薦控制性水化以避免急性肺水腫的發(fā)生。但水化不充分又會(huì)增加CKD患者發(fā)生CI-AKI的幾率。對(duì)此陳韻岱等[20]研究證實(shí)了利用中心靜脈壓指導(dǎo)水化在CKD和慢性心力衰竭患者中預(yù)防CI-AKI的安全和有效性。在健康受試者中，0.9%氯化鈉溶液以1mL· kg-1·h-1的速度給予12h，則通過腎單位的對(duì)比劑量減半；若以5mL·kg-1·h-1的速度，則減至1/10。因此，高流量水化是目前水化研究的新靶點(diǎn)。陳紀(jì)言等牽頭開展的全國(guó)多中心前瞻性對(duì)照研究(TIME/TIMING)旨在評(píng)價(jià)高危慢性腎病患者快速短時(shí)間水化(3mL·kg-1·h-1術(shù)前1h～術(shù)后4h)、長(zhǎng)時(shí)間水化(1mL·kg-1·h-1術(shù)前12h～術(shù)后12h)及口服水化的有效性與安全性，該研究目前已完成患者納入，相信結(jié)果將為高危患者PCI后預(yù)防CI-AKI的水化策略提供強(qiáng)有力的臨床證據(jù)。

(2)他汀類藥物 在CKD人群中，他汀對(duì)腎功能的保護(hù)作用以及降低該人群中心血管事件的發(fā)生已經(jīng)得到證實(shí)。近年來，多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明他汀對(duì)CI-AKI的發(fā)生具有保護(hù)作用，可能的機(jī)制為：抑制炎癥反應(yīng)，減少對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性作用；減少內(nèi)皮素合成，改善腎臟灌注不足；增加NO合成，減少氧自由基，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)；NO還能舒張腎小球出入球小動(dòng)脈，從而使得腎小球?yàn)V過率增加。目前研究重點(diǎn)為觀察早期大劑量他汀類藥物對(duì)CI-AKI的預(yù)防保護(hù)作用。在PRATO-ACS研究[21]中，將既往未服用過他汀類藥物、接受PCI的非ST段抬高ACS患者隨機(jī)分為他汀組和對(duì)照組：他汀組給予瑞舒伐他汀首劑40mg、20mg/d，對(duì)照組住院期間不服用他汀、出院后給予阿托伐他汀40mg/d；結(jié)果表明：他汀組CI-AKI發(fā)病率顯著降低(OR=0.38，95%CI：0.20～0.71，P<0.01)，同時(shí)30d后腎功能持續(xù)降低的發(fā)生率更小，6個(gè)月后發(fā)生死亡和心肌梗死的概率更低。韓雅玲等[22]在對(duì)合并糖尿病和慢性腎臟病患者的CI-AKI研究(TRACK-D)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組(造影前2d、后3d給予瑞舒伐他汀10mg)CI-AKI和心力衰竭的發(fā)生率更低。NAPLES II試驗(yàn)[23-24]發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)化他汀治療組CI-AKI發(fā)生率較低(OR=0.22，95%CI：0.07～0.69，P<0.01)。

(3)對(duì)比劑的選擇 對(duì)比劑滲透壓的發(fā)展歷經(jīng)高滲(約5～7倍于血漿滲透壓)如泛影葡胺、低滲(約2倍于血漿滲透壓)如碘普羅胺、再到等滲(與血漿滲透壓相等)如碘克沙醇。如今，高滲對(duì)比劑因其明確劣效性被摒棄。然而，對(duì)于高?；颊邔?duì)比劑的選擇臨床上仍沒有定論，國(guó)際指南和國(guó)內(nèi)共識(shí)也只是推薦使用二者，卻并未強(qiáng)調(diào)何種。在既往NEPHRIC[25]、RECOVER[26]、CARE[27]、DIRECT[28]等多項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，等滲和低滲對(duì)比劑在不同人群中預(yù)防CI-AKI的結(jié)果并無定論。隨著對(duì)研究CI-AKI的不斷深入，目前人們逐漸把眼光轉(zhuǎn)向?qū)Ρ葎┑恼硿?、分子結(jié)構(gòu)和毒性等綜合理化特性，而這需要更多大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

5.展望 綜上所述，目前預(yù)防CI-AKI發(fā)生的確切有效方法仍是減少對(duì)比劑的使用劑量和圍術(shù)期水化。加強(qiáng)在中國(guó)人群中對(duì)短期大劑量他汀類藥的應(yīng)用安全性、強(qiáng)化水化以及相關(guān)新型藥物的大樣本研究，未來有望使CI-AKI的發(fā)生率降至更低。