李文生，周小鴿　(.陜西省人民醫(yī)院/西安交通大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科，

西安　710068；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院病理科，北京　100050)

淋巴瘤近些年發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)位居十大惡性腫瘤之列[1]，它是一種來(lái)源于淋巴造血系統(tǒng)單克隆性淋巴細(xì)胞增生形成的惡性腫瘤，其概念里有兩個(gè)要點(diǎn)：?jiǎn)慰寺≡錾盒阅[瘤。傳統(tǒng)的理論和觀點(diǎn)認(rèn)為，淋巴瘤都是惡性淋巴瘤，沒(méi)有良性淋巴瘤的概念。然而淋巴組織的克隆性以及分子遺傳學(xué)變異都不是惡性淋巴瘤的診斷依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)锽淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的克隆性在許多反應(yīng)性或感染性淋巴組織疾病中都已被識(shí)別出來(lái)，在健康個(gè)體的外周血中發(fā)現(xiàn)了許多淋巴瘤或白血病相關(guān)的轉(zhuǎn)位基因[2]。近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)一類生物學(xué)行為偏向良性的單克隆增生淋巴組織病變，按以往的標(biāo)準(zhǔn)被診斷為淋巴瘤，但此類病變惡性潛能十分有限，幾乎不進(jìn)展，局部病變單純切除即可，無(wú)需過(guò)度干預(yù)治療[3～6]，這些病變是惡性淋巴瘤嗎？

既往我們?cè)\斷淋巴瘤遵循綜合性原則，結(jié)合臨床、形態(tài)學(xué)、免疫組化標(biāo)記以及分子遺傳學(xué)檢測(cè)等綜合考慮。如果病理診斷與臨床表現(xiàn)不符怎么辦？從腫瘤生物學(xué)角度出發(fā)，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是惡性腫瘤最主要、最根本特征，最終要證實(shí)腫瘤的良惡性還必須通過(guò)生物學(xué)行為來(lái)判定，也就是需要通過(guò)臨床實(shí)踐最終判斷和證實(shí)診斷的正確性。對(duì)于上述這類具有獨(dú)特生物學(xué)行為的腫瘤，絕大部分切除后即治愈，長(zhǎng)期觀察隨訪無(wú)復(fù)發(fā)及進(jìn)展，要認(rèn)定它是一個(gè)惡性淋巴瘤，似乎證據(jù)不足，并且與現(xiàn)有的淋巴瘤理論有相悖之處。無(wú)疑需要對(duì)以往的淋巴瘤的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)重新認(rèn)識(shí)和再思考。

1理論上“良性淋巴腫瘤”概念的提出及探討近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)一類生物學(xué)行為偏良性的單克隆增生淋巴組織病變，比如十二指腸濾泡性淋巴瘤、兒童型濾泡性淋巴瘤、兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤、隆胸相關(guān)間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陰性的間變大細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚肢端CD8 陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤等病變[3～6]，按照目前的標(biāo)準(zhǔn)被診斷為淋巴瘤，但臨床研究發(fā)現(xiàn)病變惡性潛能極其有限，幾乎無(wú)進(jìn)展，無(wú)需干預(yù)治療，對(duì)傳統(tǒng)淋巴瘤概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)形成了一個(gè)極大的挑戰(zhàn)，也產(chǎn)生了一些疑問(wèn)和困惑。

2008版WHO淋巴造血腫瘤診斷名詞“原位套細(xì)胞淋巴瘤、原位濾泡性淋巴瘤”在2016版新分類中已經(jīng)被修訂為“原位套細(xì)胞腫瘤、原位濾泡性腫瘤”[7]，修訂的依據(jù)也在于研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)淋巴瘤近乎良性病變，局部切除后幾乎無(wú)進(jìn)展，不需過(guò)度治療，因此將其修訂為“腫瘤性病變”?；诖?，我們從理論上提出了“良性淋巴瘤” 的觀點(diǎn)并探討其存在的可能性[8]，在此基礎(chǔ)上，我們對(duì)“淋巴瘤概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)”再思考和認(rèn)識(shí)，結(jié)合臨床診斷實(shí)踐及診斷策略考慮，首次提出“低度惡性潛能淋巴腫瘤”的病理診斷名詞，期望從理論和實(shí)踐兩個(gè)層面引發(fā)學(xué)者們對(duì)淋巴瘤這一本質(zhì)問(wèn)題的共同探討和思考。

2理論上提出“良性淋巴腫瘤”概念面臨的兩個(gè)挑戰(zhàn)不少學(xué)者已經(jīng)觀察了這類生物學(xué)行為偏良性的單克隆增生淋巴組織病變，認(rèn)識(shí)到這類淋巴組織增生性病變具有良性腫瘤的特性，為何沒(méi)有提出“良性淋巴腫瘤”的概念？可能存在以下3個(gè)方面的原因：①傳統(tǒng)觀念的束縛，一直以來(lái)都認(rèn)為淋巴瘤是惡性腫瘤，就不可能有良性淋巴瘤存在，出現(xiàn)的這種情況可能是惡性淋巴瘤的一種特例，原因不清。②淋巴瘤是克隆性增生淋巴組織病變，基因重排檢測(cè)證實(shí)這些病變是克隆性增生，因此應(yīng)該是惡性淋巴瘤。③淋巴細(xì)胞生理狀態(tài)下具有流動(dòng)性，存在淋巴細(xì)胞再循環(huán)以及歸巢現(xiàn)象，因此淋巴組織不存在良性腫瘤[9]。實(shí)際上，妨礙學(xué)者們認(rèn)可“良性淋巴腫瘤”存在的兩個(gè)重要的原因，就是淋巴細(xì)胞流動(dòng)性以及淋巴組織的克隆性，學(xué)者們承認(rèn)這些病變近乎良性腫瘤特征和生物學(xué)行為，但是不能解釋這種現(xiàn)象，提出“良性淋巴腫瘤”的概念是一個(gè)挑戰(zhàn)，目前似乎還難以接受[9]。

2.1淋巴細(xì)胞克隆性增生并不等同于惡性淋巴瘤，還包括良性淋巴組織病變目前學(xué)者們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到基因重排檢測(cè)的淋巴細(xì)胞克隆性并不等于惡性淋巴瘤。研究已經(jīng)證實(shí)，比如單克隆B淋巴細(xì)胞增生癥、意義未定的單克隆γ病(MGUS)都有淋巴細(xì)胞單克隆增生，但并不認(rèn)為是淋巴瘤[10，11]，另外部分淋巴組織的反應(yīng)性增生以及病毒感染性病變基因重排檢測(cè)也都具有克隆性。

另外從腫瘤的概念來(lái)看，腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。從理論上講，無(wú)論是惡性腫瘤，還是良性腫瘤，都應(yīng)該是克隆性增生，克隆性檢測(cè)不能區(qū)分腫瘤的良惡性。研究發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤、大多數(shù)甲狀腺腺瘤、腦垂體瘤、包括髓脂肪瘤等都是單克隆增生的良性腫瘤病變[12～14]。腫瘤組織的良惡性主要是通過(guò)腫瘤組織的異型性、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性所決定。

因此檢測(cè)淋巴組織的克隆性增生只能說(shuō)明病變細(xì)胞來(lái)源與同一個(gè)淋巴細(xì)胞，是單克隆性增生，是淋巴組織腫瘤性病變，從理論上并不能證實(shí)一定是淋巴組織的惡性腫瘤。同其他腫瘤一樣，淋巴組織腫瘤的良惡性并不能通過(guò)克隆性檢測(cè)進(jìn)行區(qū)分，更多的需要依靠生物學(xué)行為進(jìn)行鑒別。由此可見(jiàn)，上述這類具有獨(dú)特良性生物學(xué)行為的淋巴組織病變的克隆性是可以用良性淋巴瘤來(lái)解釋的，而且從理論上更容易理解。

2.2淋巴細(xì)胞的流動(dòng)性和淋巴瘤的擴(kuò)散、進(jìn)展無(wú)直接因果關(guān)系淋巴細(xì)胞具有兩個(gè)特性：一是流動(dòng)性，二是歸巢特性。淋巴細(xì)胞具有流動(dòng)性，淋巴細(xì)胞在體內(nèi)經(jīng)淋巴循環(huán)及血液循環(huán)，運(yùn)行并再分布于全身各處淋巴器官及淋巴組織。淋巴細(xì)胞再循環(huán)，使淋巴細(xì)胞能在體內(nèi)各淋巴組織及器官合理分布，帶有特異性抗原受體的T，B細(xì)胞不斷在體內(nèi)各處循環(huán)，增加了與抗原和抗原遞呈細(xì)胞接觸的機(jī)會(huì)，更好地發(fā)揮免疫作用。淋巴細(xì)胞歸巢是以淋巴細(xì)胞表面的歸巢受體與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子-血管地址素的相互作用為基礎(chǔ)定向移動(dòng)的一種遷移活動(dòng)，在淋巴細(xì)胞的成熟、再循環(huán)以及向炎癥部位滲出過(guò)程中均發(fā)揮作用。

在認(rèn)識(shí)論上影響人們認(rèn)可“良性淋巴組織腫瘤”存在的一個(gè)重要因素就在于淋巴細(xì)胞具有流動(dòng)性，在全身到處流動(dòng)，不具備解剖位置上的局限性，易于造成腫瘤細(xì)胞在全身的擴(kuò)散。首先淋巴細(xì)胞的流動(dòng)性與淋巴瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移似乎并無(wú)直接因果關(guān)系，目前為止并沒(méi)有明確的證據(jù)顯示腫瘤細(xì)胞在脈管內(nèi)的流動(dòng)性同腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移之間有相關(guān)性，腫瘤細(xì)胞的流動(dòng)與擴(kuò)散是兩個(gè)不同的概念。比如癌細(xì)胞克服細(xì)胞之間黏附作用成功逃逸進(jìn)入血液后，有些細(xì)胞死亡，還有一些保持休眠狀態(tài)，存活率僅為數(shù)億分之一，只有存活下來(lái)的癌細(xì)胞才能夠再生和定植，成為微轉(zhuǎn)移灶。其次，淋巴細(xì)胞的流動(dòng)性是一種保守的生理現(xiàn)象，與腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移并不相同，比如單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥，淋巴細(xì)胞在體內(nèi)到處流動(dòng)，并且在獻(xiàn)血員血液內(nèi)都檢測(cè)到這種細(xì)胞，但是流動(dòng)性并沒(méi)有促使它惡性轉(zhuǎn)化或者擴(kuò)散[9]。再次，淋巴細(xì)胞具有歸巢現(xiàn)象。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞的歸巢現(xiàn)象對(duì)限制淋巴瘤的擴(kuò)散進(jìn)展具有一定的作用，比如：從MALT來(lái)源的淋巴瘤細(xì)胞趨于歸巢回到原處，漿細(xì)胞骨髓瘤趨于歸巢回到骨髓，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤趨于歸巢回到皮膚[15～17]，并且利用淋巴細(xì)胞的歸巢現(xiàn)象有利于靶向治療策略的實(shí)施[18]。最近哈佛大學(xué)科學(xué)家最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)不是癌細(xì)胞遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的主要路徑[19]，這個(gè)顛覆性的結(jié)論顯示常規(guī)性思維所認(rèn)為的真理其實(shí)未必一定正確。

由此可見(jiàn)，良性淋巴組織腫瘤克隆性在理論上是成立的，而淋巴細(xì)胞的再循環(huán)以及流動(dòng)性與淋巴腫瘤的擴(kuò)散進(jìn)展并無(wú)直接的關(guān)聯(lián)性，它本身就是一種保守的生理現(xiàn)象，而淋巴細(xì)胞的歸巢現(xiàn)象還有利于限制腫瘤在全身的擴(kuò)散，因此從理論上講淋巴細(xì)胞的“流動(dòng)性、克隆性” 似乎不應(yīng)該成為認(rèn)可“良性淋巴瘤”存在的障礙。另外，從哲學(xué)辨證法的角度理解，全身各個(gè)部位的腫瘤都有良惡性之分，為什么淋巴組織只有惡性腫瘤，不存在良性腫瘤，似乎也很難解釋?？傊?，從理論層面，我們認(rèn)為良性淋巴腫瘤可能是存在的。

3良性淋巴組織腫瘤存在的兩種可能模式目前的研究發(fā)現(xiàn)，這類生物學(xué)行為近乎良性的克隆性增生的淋巴組織腫瘤可以分為兩類：一類是伴有分子遺傳學(xué)異常的腫瘤，比如：MGUS，MBL及原位套細(xì)胞淋巴瘤、原位濾泡性淋巴瘤，它們與漿細(xì)胞骨髓瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤具有相同的分子遺傳學(xué)異常，有觀點(diǎn)認(rèn)為是這些淋巴瘤的早期病變[20～22]。第二類克隆性增生的淋巴組織病變被診斷為淋巴瘤，不伴有分子遺傳學(xué)異常，并且具有極好的臨床預(yù)后，無(wú)需過(guò)度治療，比如：兒童的濾泡性淋巴瘤、兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤，以及乳腺隆胸相關(guān)的ALCL、原發(fā)性皮膚肢端CD8陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤等，有可能是對(duì)某種抗原刺激極度的增殖反應(yīng)。

根據(jù)這兩種現(xiàn)象，我們推測(cè)良性淋巴組織腫瘤可能也存在兩種模式：一種是腺瘤-腺癌模式，或者上皮內(nèi)瘤變模式，伴有分子遺傳學(xué)異常，從良性經(jīng)過(guò)不典型增生，進(jìn)展到原位癌，有譜系發(fā)展變化過(guò)程，如原位濾泡性淋巴瘤等[21]。

另一種為瘤-肉瘤模式，本身為一種獨(dú)立的疾病，如脂肪瘤、纖維瘤、平滑肌瘤等良性腫瘤，并非其對(duì)應(yīng)的惡性腫瘤脂肪肉瘤、纖維肉瘤或者平滑肌肉瘤等的早期病變。比如原發(fā)性皮膚肢端CD8 陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤等本身可能就是一種生物學(xué)行為偏良性的淋巴腫瘤，并非一種早期病變。當(dāng)然這僅僅是一種推測(cè)，還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

4基于臨床實(shí)踐的“低度惡性潛能淋巴腫瘤”病理診斷名詞的提出前面從理論研究的層面進(jìn)行了分析，提出“良性淋巴瘤”概念并探討了其存在的可能性。但是，目前的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于這類生物學(xué)行為近乎良性的病變，雖然絕大部分呈現(xiàn)良性病變的臨床表現(xiàn)，也有極少數(shù)的病例可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展，因此在這類病變中，有可能大部分是真正意義上的“良性淋巴腫瘤”，而少數(shù)病例有潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在，但是，目前我們對(duì)這類病變本質(zhì)認(rèn)識(shí)還不清楚，無(wú)法將這兩類病變區(qū)分開(kāi)來(lái)，因此基于臨床病理診斷的角度和診斷策略考慮，在臨床實(shí)踐上我們提出了一個(gè)新的病理診斷名詞，命名為“低度惡性潛能淋巴腫瘤”。雖然理論上我們認(rèn)為可能存在“良性淋巴瘤”，但是從臨床診斷的角度我們認(rèn)為將這類病變統(tǒng)稱為“低度惡性潛能淋巴腫瘤”可能更合適，更符合目前的臨床診斷實(shí)際，可以防止將極少數(shù)復(fù)發(fā)病變漏診，避免給病人造成傷害。

這類生物學(xué)行為近乎良性的克隆性增生的淋巴組織腫瘤近年來(lái)也引起了國(guó)際上一些著名淋巴瘤病理專家的高度關(guān)注，比如Jaffe等人研究認(rèn)為這類克隆性增生淋巴組織病變，是淋巴瘤的早期病變或者交界性病變，只不過(guò)具有低度惡性潛能。由此可見(jiàn)，我們所提出的“低度惡性潛能淋巴腫瘤”與Jaffe等人的低度惡性潛能病變含義和理解是不同的[9]，我們所提“低度惡性潛能淋巴腫瘤”是在惡性淋巴瘤概念之外，在良性淋巴腫瘤思考的基礎(chǔ)上提出的，而Jaffe等人的低度惡性潛能病變更多認(rèn)為是淋巴瘤的早期病變或早期事件[7，9]。

5“低度惡性潛能淋巴腫瘤”的提法與“良性淋巴腫瘤”不矛盾這兩者是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面，在理論上我們認(rèn)為存在“良性淋巴腫瘤”，但在臨床實(shí)踐層面，我們認(rèn)為診斷為“低度惡性潛能淋巴腫瘤”更符合臨床診斷實(shí)際，可以防止個(gè)別復(fù)發(fā)病例給患者造成傷害?！暗投葠盒詽撃芰馨湍[瘤”的診斷既包括可能真正意義上的良性淋巴腫瘤，也包括少數(shù)可能復(fù)發(fā)的低度惡性腫瘤，只是目前的認(rèn)知水平我們還不能區(qū)分之，因而在病理報(bào)告中籠統(tǒng)稱之為“低度惡性潛能淋巴腫瘤”。“低度惡性潛能淋巴腫瘤”的病理診斷名詞在于告知臨床醫(yī)生和患者這類病變不是以往的惡性淋巴瘤，它有可能是良性淋巴腫瘤，呈現(xiàn)良性腫瘤生物學(xué)行為，也有極少部分病例可能會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)展，目前無(wú)法區(qū)分和預(yù)測(cè)，但從治療策略上不同于惡性淋巴瘤，不需要過(guò)度干預(yù)，只要臨床隨訪觀察即可。這個(gè)病理診斷名詞的提出具有重要的臨床意義，既區(qū)別以往惡性淋巴瘤，減輕了患者的思想負(fù)擔(dān)，避免了臨床過(guò)度診治，同時(shí)又從臨床實(shí)際出發(fā)，提醒臨床與患者注意隨訪觀察，有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在。這也是目前認(rèn)知水平下我們對(duì)這類病變一個(gè)比較穩(wěn)妥又切合實(shí)際的診斷，也許將來(lái)我們對(duì)這類病變有了更進(jìn)一步的了解，對(duì)其病變實(shí)質(zhì)有了更清楚的認(rèn)識(shí)，我們可能將真正的“良性淋巴瘤”和“低度惡性潛能的淋巴腫瘤”能夠區(qū)分開(kāi)來(lái)，不像現(xiàn)在這樣籠統(tǒng)放在一起。

6“低度惡性潛能淋巴腫瘤”與“惰性淋巴瘤”之間的區(qū)別在以往的病理診斷中，存在“惰性淋巴瘤”概念，一些惡性度較低、進(jìn)展緩慢的淋巴瘤，比如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、低級(jí)別濾泡性淋巴瘤、孤立性漿細(xì)胞瘤、邊緣區(qū)黏膜相關(guān)淋巴瘤等被稱作惰性淋巴瘤。那么，“低度惡性潛能淋巴腫瘤”是惰性淋巴瘤嗎？我們認(rèn)為，“低度惡性潛能淋巴腫瘤”與惰性淋巴瘤是兩個(gè)不同的概念，“低度惡性潛能淋巴腫瘤”的診斷首先認(rèn)為它不是惡性淋巴瘤，是一種具有偏良性生物學(xué)行為的淋巴腫瘤，可能是良性腫瘤，但少數(shù)病例又有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不需過(guò)度治療干預(yù)，觀察隨訪即可。而所謂的“惰性淋巴瘤”的概念首先認(rèn)為它是惡性淋巴瘤的一種類型，只不過(guò)惡性度低，進(jìn)展緩慢，像一個(gè)惰性腫瘤，臨床評(píng)估后許多患者需要治療。因此，我們認(rèn)為兩者概念上是不同的，臨床預(yù)后也不盡相同。

7展望淋巴瘤概念需要重新認(rèn)識(shí)和思考，淋巴瘤除了普遍意義上的惡性淋巴瘤，還存在一類生物學(xué)行為近乎良性的單克隆增生淋巴組織病變，可能存在“良性淋巴瘤”及“低度惡性潛能淋巴腫瘤”，這是對(duì)淋巴瘤概念的重要補(bǔ)充。關(guān)于淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要將真正意義上的“惡性淋巴瘤”與“低度惡性潛能淋巴腫瘤”區(qū)分開(kāi)來(lái)，不能將所有淋巴腫瘤都診斷為惡性淋巴瘤。

綜上所述，通過(guò)對(duì)淋巴瘤概念再認(rèn)識(shí)和思考，我們從理論上提出了“良性淋巴瘤”概念并進(jìn)一步探討了其存在的可能性，同時(shí)基于臨床病理診斷實(shí)踐，我們提出了有操作性且比較穩(wěn)妥的“低度惡性潛能淋巴腫瘤”新的診斷名詞，既體現(xiàn)偏良性生物學(xué)特性，區(qū)別于惡性淋巴瘤，避免過(guò)度診治，又提醒臨床注意隨訪觀察，防止個(gè)別病例復(fù)發(fā)，因此具有重要的理論及臨床應(yīng)用價(jià)值。

目前我們對(duì)淋巴瘤的本質(zhì)認(rèn)識(shí)還不夠深入，還有許多問(wèn)題尚不清楚，希望通過(guò)本文引發(fā)學(xué)者們對(duì)淋巴瘤生物學(xué)本質(zhì)的共同思考和探討，隨著研究工作的深入，關(guān)于淋巴瘤發(fā)生的一些本質(zhì)問(wèn)題也會(huì)越來(lái)越清楚。

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