韓智紅 吳學(xué)思

2016年中國(guó)心血管病報(bào)告提示，中國(guó)人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，主要病因與發(fā)達(dá)國(guó)家一樣，同為缺血性病因(占49.4%)。與冠心病(coronary artery disease，CAD)相關(guān)的左心室收縮功能不全患者預(yù)后更差，關(guān)于缺血性左心室收縮功能障礙(HF-REF CAD)的治療對(duì)于心血管病醫(yī)生是具有挑戰(zhàn)性的，盡管關(guān)于此種情況的研究已經(jīng)超過(guò)30年，但從定義到治療都缺乏有力的研究證據(jù)。

1.缺血性心肌病的定義

缺血性心肌病尚缺乏準(zhǔn)確的定義，診斷的必要條件是冠狀動(dòng)脈阻塞和左心室收縮功能障礙。但對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的界定值，不同研究是不同的，范圍從<35%到<50%不等。缺血性心肌病是一個(gè)很寬的疾病譜，包括與心肌梗死相關(guān)的心肌纖維化、冬眠心肌和反復(fù)發(fā)作的缺血等情況。冬眠心肌的概念常容易與存活心肌混淆，“存活心肌”是具有前瞻性，即冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后有潛在的恢復(fù)的可能性；而“冬眠心肌”僅可用于回顧性，代表心肌血運(yùn)重建后心肌收縮儲(chǔ)備的恢復(fù)[1]。由梗死(壞死/纖維化)導(dǎo)致的左心室功能喪失與潛在可逆性慢性缺血(冬眠心肌)導(dǎo)致的相關(guān)臨床預(yù)后是存在差異的，研究表明血運(yùn)重建可改善CAD患者的左心室收縮功能，但臨床預(yù)后的改善程度與心肌存活性直接相關(guān)，有存活心肌的患者血運(yùn)重建后可以降低死亡率，而無(wú)存活心肌者，血運(yùn)重建和藥物治療效果相當(dāng)[2]。

2.存活心肌的診斷方法

診斷存活心肌的方法包括：①單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)：這種方法的機(jī)理是存活的心肌細(xì)胞由于細(xì)胞與線粒體是完整的，所以可攝取放射性同位素锝-99或鉈-210。兩種方法對(duì)預(yù)測(cè)血管重建術(shù)后收縮功能恢復(fù)均有良好的敏感性，但特異性低于其他評(píng)價(jià)方法[4]。該方法的缺點(diǎn)是空間分辨率低和暴露于輻射，使這種方法的使用受到限制；②正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)：PET評(píng)估存活心肌的臨床應(yīng)用越來(lái)越普遍，包括示蹤劑評(píng)價(jià)血流量和18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)檢測(cè)細(xì)胞代謝，兩者結(jié)合能更好地做出評(píng)估。該方法可以提供四個(gè)結(jié)果模式，其中三種與缺血性心肌病相關(guān)，即低血流和正常代謝水平(兩者不匹配預(yù)示冬眠心肌)，低血流和低代謝水平(兩者匹配預(yù)示纖維化/壞死)，血流和代謝水平正常(正常組織)。PET對(duì)于存活心肌評(píng)估的敏感性良好，約92%，特異性居中為63%。PET有較好的空間分辨率和較少的輻射暴露，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴、不適用于糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者；③超聲心動(dòng)圖：超聲心動(dòng)圖在心肌存活率的評(píng)估中主要基于三個(gè)參數(shù)：室壁厚度、心肌細(xì)胞的對(duì)比增強(qiáng)和正性肌力刺激下的收縮儲(chǔ)備。心室壁厚度變薄(舒張末期壁厚<6mm)，提示心肌纖維化/壞死，陰性預(yù)測(cè)值高。近年來(lái)，對(duì)比超聲心動(dòng)圖(MCE)的應(yīng)用增加，對(duì)比增強(qiáng)可以評(píng)估心肌灌注和細(xì)胞完整性。正性肌力刺激評(píng)價(jià)收縮儲(chǔ)備的原理是刺激后使靜息時(shí)減低的室壁運(yùn)動(dòng)收縮力恢復(fù)，常用藥物是多巴酚丁胺。低劑量多巴酚丁胺[5～10/(μg/kg)]可改善血流儲(chǔ)備，此時(shí)繼續(xù)給予高劑量[20/(μg/kg)]，則會(huì)使收縮力惡化，即所謂的“雙相反應(yīng)”，高度提示存活心肌[3]。該方法有良好的敏感性和特異性，缺點(diǎn)是聲窗較差和依賴于檢查者的技術(shù)；④心臟磁共振成像(cMRI): 與其他方法相比，cMRI具有良好的空間分辨率，無(wú)輻射暴露和無(wú)聲窗影響等優(yōu)點(diǎn)，在缺血性心肌病的應(yīng)用越來(lái)越受到重視[5]。cMRI在心肌存活率的評(píng)估中主要基于三個(gè)參數(shù)：舒張末期室壁厚度(EDWT)、小劑量多巴酚丁胺正性肌力刺激及釓增強(qiáng)延遲成像(LGE)。EDWT是測(cè)量靜息時(shí)心肌壁的最大厚度，厚度<5.5mm提示無(wú)存活心肌。低劑量多巴酚丁胺[≤10/(μg/kg)]負(fù)荷磁共振在臨床中廣泛應(yīng)用，正性肌力刺激有助于改善存活心肌的心肌收縮力，與血運(yùn)重建術(shù)后收縮能力恢復(fù)直接相關(guān)[7]。cMRI評(píng)估存活心肌的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)是LGE，機(jī)理是在細(xì)胞外間隙(即纖維化/壞死區(qū))有更多的釓分布，導(dǎo)致其清洗過(guò)程的延遲。透壁性瘢痕的面積與收縮力恢復(fù)存在很強(qiáng)的相關(guān)性，梗死區(qū)域<50%的患者血管重建術(shù)后功能改善的可能性較大，而梗死區(qū)域>50%的預(yù)后較差[8]。上述三種技術(shù)方法相比，多巴酚丁胺負(fù)荷的應(yīng)用具有較好的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,LGE有較好的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值[9]。因此對(duì)于評(píng)估血管重建術(shù)的患者最好選擇是兩種技術(shù)結(jié)合,有學(xué)者提出先行LGE檢查，然后再對(duì)梗死區(qū)域在50%～75%的患者行多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)，如收縮功能能夠改善，提示存在存活心肌。對(duì)于梗死區(qū)域<50%或者>75%者，分別提示收縮功能恢復(fù)的可能性大或者小，可不再行多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)[10]。盡管臨床上已廣泛應(yīng)用cMRI，但尚缺乏用于缺血性心肌病管理的硬終點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照研究。

3.缺血性心肌病的治療

由于缺血性左室收縮功能障礙的患者病死率顯著高于非缺血性病因，所以這部分患者的治療尤為重要。治療包括藥物治療和手術(shù)治療，目標(biāo)是緩解癥狀和改善預(yù)后。藥物治療是基石，可顯著改善患者的存活率和生活質(zhì)量。手術(shù)治療主要是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG)，及可能同時(shí)進(jìn)行的心室重建術(shù)(surgical ventricular reconstruction,SVR)或二尖瓣修復(fù)術(shù)。其他還包括對(duì)于特定患者的置入式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)和心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)，終末期患者可行心臟移植和心室輔助裝置。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的相關(guān)研究較少[11-12]。

(1)藥物治療 藥物治療是HF-REF CAD患者治療的重點(diǎn)，因?yàn)樗俏ㄒ会槍?duì)疾病本身的治療，而不僅僅是針對(duì)病變，作用于病理生理通路從而改善患者臨床預(yù)后。主要的藥物種類包括阿司匹林、他汀類藥物、醛固酮抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensinII ecepto antagonists,ARB)。這些藥物的效用和對(duì)臨床預(yù)后的價(jià)值不同。β受體阻滯劑可緩解心絞痛，同時(shí)可改善左心室功能減低的預(yù)后。β-受體阻滯劑改善治療慢性心力衰竭患者長(zhǎng)期預(yù)后的主要研究有CIBIS-II研究和MERIT- HF研究，在這兩個(gè)研究中，分別有65%和50%的患者是缺血性病因。ACEI同樣推薦用于 HF-REF CAD，SOLVD研究中70%的患者是缺血性病因。ARB也可以顯著降低心血管死亡和心力衰竭住院。醛固酮受體阻斷劑螺內(nèi)酯，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，還可以進(jìn)一步降低嚴(yán)重心力衰竭患者發(fā)病率和病死率，依普利酮降低急性心肌梗死并發(fā)左心室功能障礙和心力衰竭患者的發(fā)病率和病死率。

(2)外科血運(yùn)重建 選擇出血運(yùn)重建術(shù)能夠獲益的患者是HF-REF CAD患者手術(shù)治療的關(guān)鍵。比較手術(shù)治療和內(nèi)科治療存活率的觀察性研究提示CABG改善HF-REF CAD患者的生存，病死率降低從10%～>50%不等。然而這些研究大多是在患者接受最佳的藥物治療(OMT)之前的時(shí)代進(jìn)行的，不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥物治療的價(jià)值。比如第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)--CASS研究，是在1970年代進(jìn)行的，結(jié)果顯示LVEF<50%的患者最初選擇外科手術(shù)可以有更好的生存率(79%vs. 61%，P=0.01)，但入選患者超50%沒(méi)有使用β-受體阻滯劑，且LVEF<35%和/或NYHA III-IV級(jí)的患者是被排除的。

STICH研究[13]是唯一的探討CABG用于LVEF<35%并已接受OMT患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究， 1 212例患者被隨機(jī)分配到僅藥物治療(602例)或CABG加藥物治療(610例)。5年隨訪顯示，兩組任何原因死亡的主要終點(diǎn)沒(méi)有差異。與單純藥物治療相比， CABG加藥物組心血管死亡或心血管住院發(fā)生率低。在事后分析中，三個(gè)預(yù)后相關(guān)因素是3支血管病變、LVEF值低于中位數(shù)(27%)和收縮末期容積指數(shù)(ESVI)高于中位數(shù)(79mL/m2),危險(xiǎn)因素多者， CABG比單純OMT組的 2年凈獲益更大(HR=0.53,95%CI:0.37～0.75，P<0001)。近期，STICH研究公布了10年隨訪研究數(shù)據(jù)，CABG比單純OMT治療的任何原因死亡、心血管死亡或心血管住院均顯著降低[14]。這些結(jié)果雖尚未被寫入指南，但已開(kāi)始影響缺血性心肌病的治療策略。

(3)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 PCI治療HF-REF CAD 的證據(jù)很少。兩項(xiàng)納入此類患者的PCI研究中，BARI研究有22%的患者LVEF<50%[15]，AWESOME研究有21%的患者LVEF<35%[16], 亞組分析顯示，PCI與CABG兩者臨床預(yù)后沒(méi)有差別。然而，這些分析涉及病例數(shù)不到500例，PCI包括球囊血管成形術(shù)和裸金屬支架。Bangalore等[17]最近發(fā)表的紐約注冊(cè)研究，包括了4 616例LVEF ≤35%的多支血管行CABG或依維莫司洗脫支架的患者，兩者長(zhǎng)期生存率相當(dāng)，但PCI組心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低和再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)增高。

總之，HF-REF CAD患者預(yù)后差，沒(méi)有存活心肌者預(yù)后更差。診斷手段可以幫助甄別血運(yùn)重建術(shù)可能獲益的特定人群，預(yù)測(cè)血運(yùn)重建術(shù)后預(yù)后的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)尚存爭(zhēng)論。HF-REF CAD無(wú)疑是冠心病治療的熱點(diǎn)，值得慶幸的是，本期中來(lái)自北京安貞醫(yī)院醫(yī)生的文章開(kāi)始探討這方面的問(wèn)題，共觀察了1 247例LVEF≤40%的CAD患者，平均隨訪時(shí)間達(dá)41.8個(gè)月。本組患者中，行PCI者占41%，但本研究沒(méi)有比較各種治療方法預(yù)后方面的差異，而是探討了血液化驗(yàn)指標(biāo)-紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)，為識(shí)別此類患者長(zhǎng)期預(yù)后提供了一個(gè)簡(jiǎn)單且易于推行的方法。