鐘貞，張良滿

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北武漢，430030）

嵌合抗原受體的T（chimeric antigen receptortransduced T，CAR-T）細(xì)胞免疫療法是指在腫瘤患者的血液中提取T淋巴細(xì)胞，再通過基因工程技術(shù)，采用特異性CAR轉(zhuǎn)染后，進(jìn)行體外培養(yǎng)增殖，進(jìn)而產(chǎn)生一定數(shù)量的、并對腫瘤細(xì)胞抗原具有特異性識(shí)別功能的CAR-T細(xì)胞，再將CAR-T細(xì)胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)，攻擊殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞作用，建立預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的持久免疫力［1］。CD19特異性表達(dá)于B細(xì)胞表面，靶抗原為CD19蛋白的CART-19廣泛應(yīng)用于B細(xì)胞系血液惡性腫瘤的靶向治療，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤［2］。CAR-T細(xì)胞技術(shù)在特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不會(huì)引起移植物抗宿主反應(yīng)，不良反應(yīng)小，且患者耐受性好，在B淋巴細(xì)胞血液惡性腫瘤治療中有較好前景［3］。而CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)可增殖，并對靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，最常見最嚴(yán)重的便是細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）［4］。CRS主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和肌肉疼痛，一般密切觀察和支持治療可有效控制，部分患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血障礙、低血壓、肺水腫、多臟器功能衰竭等嚴(yán)重威脅生命［5］。因此，該治療的并發(fā)癥致死率較高，護(hù)理工作挑戰(zhàn)性較強(qiáng)，且目前該項(xiàng)治療體系還不成熟，對于治療過程中出現(xiàn)的一系列副反應(yīng)，臨床護(hù)理經(jīng)驗(yàn)缺乏，護(hù)理方式有待總結(jié)和規(guī)范。2015年12月-2016年11月本科室采用CAR-T細(xì)胞免疫療法治療13例B淋巴細(xì)胞血液惡性腫瘤患者，取得較好的效果，現(xiàn)將護(hù)理體會(huì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月至2016年11月采用CAR-T細(xì)胞免疫療法治療B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的13例患者，其中男8例，女5例，年齡17～61歲，平均（34.62±13.43）歲。疾病類型：霍奇金淋巴瘤 4例，急性B淋巴細(xì)胞白血病8例，慢性B淋巴細(xì)胞白血病1例。所有患者均無有效治療方案，均系復(fù)發(fā)難治型血液惡性腫瘤，其中1例淋巴瘤患者自體移植術(shù)后復(fù)發(fā)，2例B淋巴細(xì)胞白血病患者異體移植術(shù)后復(fù)發(fā)，7例患者經(jīng)過多次化療，效果不明顯，緩解后較快復(fù)發(fā)，3例患者經(jīng)過多次化療仍未能緩解。

1.2 治療方法

患者及家屬自愿簽署相關(guān)知情同意書后，8例患者使用血細(xì)胞分離機(jī)采用血細(xì)胞分離單采技術(shù)進(jìn)行外周血中單個(gè)核細(xì)胞采集；5例患者通過采集外周血100～200mL后，經(jīng)體外分離和純化完成單個(gè)核細(xì)胞的采集，獲得T細(xì)胞后經(jīng)過體外10～14d的培養(yǎng)改造，獲得一定數(shù)量CAR-T細(xì)胞并擇期回輸。為減輕腫瘤負(fù)荷帶來的毒副作用以及提高CAR-T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，回輸細(xì)胞前5d予以FC（磷酸氟達(dá)拉濱40mg，環(huán)磷酰胺1200mg）方案預(yù)處理3d，并在回輸當(dāng)天給予抗過敏藥物后行CAR-T細(xì)胞輸注。 細(xì)胞輸注量為 1～2×106／kg，分次靜脈輸注?；剌敿?xì)胞后，監(jiān)測患者生命體征，監(jiān)測炎性細(xì)胞因子（特別是白細(xì)胞介素-10，白細(xì)胞介素-6，干擾素-γ）的分泌水平及鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、心功能等指標(biāo)。

13例患者回輸后均有不同程度CRS發(fā)生：5例有發(fā)熱、乏力等不適，其中最高溫度未超過38.5℃，給予冰袋等物理降溫及抗生素治療3～5d后可緩解；3例出現(xiàn)反復(fù)中高熱最高時(shí)體溫可達(dá)39.5℃以上，并伴有血壓下降、氣促情況，給予抗感染、補(bǔ)液及氧療5～8d后可緩解；5例出現(xiàn)除以上表現(xiàn)并發(fā)低氧血癥、心功能衰竭、呼吸衰竭等重癥CRS，遵醫(yī)囑給予血管活性藥物升壓、臟器保護(hù)、抗感染、輸血、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持等治療，及時(shí)予以降溫，其中2例呼吸衰竭者給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，2例炎性因子嚴(yán)重超標(biāo)患者予以血液凈化輔助治療。

2 結(jié)果

11例患者經(jīng)過CAR-T細(xì)胞治療有效，并在CAR-T細(xì)胞回輸結(jié)束后19～43d好轉(zhuǎn)出院，2例重癥CRS患者因腫瘤負(fù)荷過重，炎性細(xì)胞因子分泌嚴(yán)重超標(biāo)導(dǎo)致多器官功能衰竭，經(jīng)搶救無效死亡。

3 護(hù)理

3.1 CAR－T細(xì)胞回輸前的準(zhǔn)備

由于化療可能引起骨髓抑制及免疫功能降低，導(dǎo)致機(jī)體感染率的增加，患者預(yù)處理化療前入住潔凈層流病床，并每日消毒層流病床單元；家屬陪護(hù)及探視人員佩戴一次性口罩，并盡量減少探視人員的數(shù)量及時(shí)間；醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格無菌操作，床旁備一次性快速手消毒劑，做好手衛(wèi)生，預(yù)防交叉感染；做好患者的個(gè)人衛(wèi)生，保持床單位整潔，協(xié)助患者擦洗，每日用1:4碳酸氫鈉溶液（5%碳酸氫鈉溶液125mL+0.9%氯化鈉注射液500mL）漱口，調(diào)節(jié)口腔pH值，預(yù)防真菌性口腔黏膜炎的發(fā)生；遵醫(yī)囑監(jiān)測患者血常規(guī)，并密切關(guān)注血常規(guī)動(dòng)態(tài)，及時(shí)準(zhǔn)確記錄患者生命體征，并給予營養(yǎng)支持，臥床休息。

3.2 CAR－T細(xì)胞回輸中的護(hù)理

協(xié)助患者如廁后取舒適體位，并做好健康宣教，向患者詳細(xì)介紹CAR－T細(xì)胞輸注的過程及相關(guān)注意事項(xiàng)，給予心電監(jiān)護(hù)（心率、血壓、血氧飽和度、呼吸），低氧流量（2～3L/min）吸氧，并采集靜脈血以檢測慢病毒拷貝數(shù)為醫(yī)療組提供臨床數(shù)據(jù)。遵醫(yī)囑給予10%葡萄酸鈣注射液20mL+5%葡萄糖注射液20mL緩慢推注，鹽酸異丙嗪25mg肌內(nèi)注射，預(yù)防輸血反應(yīng)，減少細(xì)胞回輸后產(chǎn)生的毒副作用。

為保證輸注足夠數(shù)量的CAR－T細(xì)胞，輸注時(shí)采用無濾網(wǎng)裝置的輸液器進(jìn)行輸注，并用一次性連接管連接生理鹽水，嚴(yán)格按照輸血要求輸注。輸注前5min以30滴/分速度滴注，觀察無不良反應(yīng)后可逐步加快滴注速度，最大速度不超過90滴/分，并保證30min內(nèi)輸注完畢。連接端的生理鹽水反復(fù)沖洗血袋，保證細(xì)胞能夠全部輸注。責(zé)任護(hù)士全程看護(hù)，發(fā)生不良反應(yīng)及時(shí)通報(bào)醫(yī)生處理。在輸注完畢20min后，再次采集靜脈血檢測慢病毒拷貝數(shù)。本組患者在CAR－T細(xì)胞輸注過程中均未出現(xiàn)輸血相關(guān)反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。

3.3 CAR－T細(xì)胞回輸后的護(hù)理

3.3.1 發(fā)熱的護(hù)理 由于炎性因子的分泌及化療后骨髓抑制免疫力低下導(dǎo)致感染的發(fā)生，絕大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。本組13例患者均有發(fā)熱，其中5例在回輸12h后出現(xiàn)低熱，給予軟冰袋頭部及大血管處局部冷敷，適當(dāng)多飲水，并給予抗生素治療，體溫在數(shù)小時(shí)后逐漸恢復(fù)正常；6例患者在回輸后24h內(nèi)，約18h后有中高熱發(fā)生，體溫38.5～39.4℃，遵醫(yī)囑給予非甾體消炎藥（洛索洛芬鈉片30mg口服，或雙氯芬酸鈉12.5mg納肛）降溫處理，并輸注5%葡萄糖鹽水500mL，聯(lián)合抗生素用藥后，體溫在用藥2h內(nèi)逐漸下降；2例患者回輸后48h后反復(fù)驟起高熱，體溫39.5～40.2℃，患者面頰潮紅，心率明顯增快，呼吸急促，給予非甾體消炎藥后降溫效果不明顯，給予冰毯持續(xù)物理降溫，體溫緩慢下降并維持37.5℃左右。非甾體消炎藥物降溫過快，降溫過程中會(huì)大量出汗，引起血壓下降、體溫不升、虛脫及四肢濕冷等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血容量性休克，因此在護(hù)理中密切監(jiān)測患者的體溫和血壓，并在體溫下降過程中采取保暖措施，及時(shí)協(xié)助患者擦洗及更衣，評(píng)估其出汗量，囑咐患者多飲水，及時(shí)提醒醫(yī)生補(bǔ)液擴(kuò)充血容量，并給予腸外營養(yǎng)支持。經(jīng)治療和護(hù)理患者體溫偶有反復(fù)，聯(lián)合治療3～5d后，體溫可持續(xù)穩(wěn)定正常水平。

3.3.2 低血壓護(hù)理 細(xì)胞被大量激活后循環(huán)中細(xì)胞因子迅速升高，從而引起無感染原因的發(fā)熱、持續(xù)性低血壓［6］。本組有8例患者在CAR－T細(xì)胞回輸后72h內(nèi)出現(xiàn)血壓下降，其中5例患者血壓80～90/40～60mmHg，遵醫(yī)囑給予靜脈滴注羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（萬汶）及葡萄糖鹽水快速補(bǔ)液，補(bǔ)液總量＞2000mL，經(jīng)治療血壓逐漸恢復(fù)，可維持在90/60mmHg。對病情穩(wěn)定并可下床活動(dòng)患者做好預(yù)防跌倒措施，如“3個(gè)30s”，即睡醒時(shí)先在床上躺30s，起床后在床邊坐30s，站立時(shí)扶助固定物在床旁站30s；囑咐患者家屬24h陪護(hù)。3例重癥CRS患者中1例患者在回輸后第8天出現(xiàn)最低血壓71/40mmHg，并伴有心動(dòng)過速，最高心率達(dá)240次/分，全身濕冷，呼吸頻率明顯加快，靜脈滴注萬汶及葡萄糖鹽水快速補(bǔ)液，并予以血管活性藥物去甲腎上腺素液體持續(xù)微量靜脈推注維持血壓，嚴(yán)密監(jiān)測患者血壓動(dòng)態(tài)，根據(jù)血壓值遵醫(yī)囑及時(shí)準(zhǔn)確調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的輸注速度，并做好低血壓相關(guān)健康知識(shí)宣教，在給藥2h后血壓可以逐漸上升，連續(xù)給藥72h后血壓可維持在90～112/55～64mmHg，在持續(xù)給藥96h后停用去甲腎上腺素組液體，血壓可穩(wěn)定維持在91～102/52～68mmHg之間。后續(xù)治療中均無低血壓情況發(fā)生。

3.3.3 低氧血癥護(hù)理 大量的炎性因子的浸潤引起呼吸功能異常，本組5例患者發(fā)生低氧血癥，心電監(jiān)測提示Sp02＜90%，給予高氧流量吸氧，必要時(shí)給予雙通道（鼻氧管+面罩）吸氧。其中3例患者在給氧1～2h后Sp02能逐漸恢復(fù)，并維持在93%～97%，2例患者在給氧2h后缺氧狀態(tài)不能緩解，口唇及甲床呈紫甘狀，Sp02＜85%，急查動(dòng)脈血?dú)夥治觯琍a02＜60 mmHg，考慮呼吸衰竭，遵醫(yī)囑給予無創(chuàng)呼吸機(jī)正壓輔助通氣，調(diào)節(jié)氧流量、吸氣相正壓、呼氣相正壓及呼吸頻率參數(shù)，嚴(yán)密監(jiān)測血氧飽和度，根據(jù)患者病情調(diào)節(jié)氧流量及呼吸機(jī)相關(guān)參數(shù)，在通氣2h后，Sp02逐漸升高并穩(wěn)定，靜息狀態(tài)下最高可達(dá)100%。由于持續(xù)吸氧及呼吸機(jī)輔助通氣導(dǎo)致患者口鼻腔干燥不適，在病情允許的情況下協(xié)助患者適當(dāng)飲水；口腔護(hù)理每天2次，并在晨晚間護(hù)理完成；使用本院自制的魚腥草滴鼻劑滴鼻，每天至少3次；涂抹潤唇膏防止嘴唇干裂給患者帶來不適；調(diào)節(jié)好頭帶松緊度，鼻梁及下頜骨受壓部位貼減壓貼保護(hù)局部皮膚；妥善固定呼吸機(jī)及氧氣管路，預(yù)防管路滑脫，及時(shí)添加濕化水以防機(jī)器干燒。由于該例患者病情危重，患者活動(dòng)極大受限，自理能力下降，做好皮膚護(hù)理，協(xié)助患者翻身（每 2～4h1次）、擦洗，保持床單位整潔、干燥，局部墊軟枕，預(yù)防皮膚壓瘡。

3.3.4 疼痛護(hù)理 本組5例患者在回輸CAR－T細(xì)胞6d后開始出現(xiàn)不同部位和不同程度疼痛不適，其中有2例患者表現(xiàn)為四肢及腰背部肌肉疼痛，3例患者表現(xiàn)為頭痛?；颊甙l(fā)生疼痛時(shí)根據(jù)疼痛評(píng)估量表及時(shí)進(jìn)行評(píng)分，疼痛評(píng)分≤3分時(shí)，至少每日評(píng)1次，疼痛評(píng)分≥4分時(shí)，至少每班評(píng)1次，疼痛時(shí)隨時(shí)評(píng)分。遵醫(yī)囑及時(shí)給予止痛措施，其中1例患者疼痛評(píng)分4分，給予非甾體類止痛藥（洛索洛芬鈉片60mg口服）30min后疼痛逐漸緩解，4例患者疼痛評(píng)分≥6分，非甾體類止痛藥無效，予以強(qiáng)痛定50mg肌內(nèi)注射緩解，反復(fù)中重度疼痛患者給予地佐辛（加羅寧）靜脈推注，頻次為每天1次、2次和3次不等，1～2h后患者疼痛程度得到明顯緩解，可安靜休息。為減輕疼痛給患者帶來的不適，保持環(huán)境安靜整潔，盡可能地滿足患者對舒適的需要，如幫助變換體位、減少壓迫等，并通過音樂、聊天等方法分散患者注意力。

3.4 心理護(hù)理

惡性腫瘤患者治療過程漫長，患者及家屬面對可預(yù)見性的死亡威脅及痛苦承受著巨大的心理負(fù)擔(dān)，因此對患者及家屬積極的心理干預(yù)至關(guān)重要［7］。針對患者及家屬對CAR－T細(xì)胞技術(shù)這種新的療法較陌生的心理，積極與患者溝通，講解CAR－T細(xì)胞治療的特點(diǎn)和優(yōu)勢，以及針對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)采取的應(yīng)對措施，取得患者對治療過程的支持和配合；加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理，保證環(huán)境整潔、安靜，盡量讓患者感覺舒適；保證護(hù)理操作質(zhì)量，取得患者的信任感；靈活應(yīng)用“HEART”溝通模式（H－h(huán)ear，E－empathize，A－apologize，R－respond，T－thanks），與患者及家屬建立良好的醫(yī)患關(guān)系，尊重、熱情、真誠、共情、積極關(guān)注等基本心理咨詢技能在護(hù)患溝通中的應(yīng)用有利于提高患者就醫(yī)感受［8］。

4 討論

血液惡性腫瘤長期以來以化療、放療等作為傳統(tǒng)的抗腫瘤治療模式，治療的副反應(yīng)普遍較為嚴(yán)重，患者不易耐受，復(fù)發(fā)和難治常常是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。異基因造血干細(xì)胞移植治療措施也有可能治愈白血病、淋巴瘤，但其存在較高的移植物抗宿主病而導(dǎo)致患者死亡［9］。CAR－T細(xì)胞免疫治療屬于新型技術(shù)，能夠使B細(xì)胞惡性血液腫瘤患者病情得到有效控制，獲得良好的反應(yīng)，患者的耐受性好，生活質(zhì)量得到提高。CAR－T細(xì)胞作為腫瘤靶向免疫治療技術(shù)在體外和臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的靶向性、殺傷性和持久性，其中靶向CD19分子的 CAR－T 細(xì)胞（CD19 CAR－T）在治療復(fù)發(fā)難治性B－ALL上取得的巨大成功，展示其巨大的應(yīng)用潛力和發(fā)展前景［10］。本研究通過對13例B淋巴細(xì)胞血液惡性腫瘤患者接受CAR－T細(xì)胞免疫治療的護(hù)理，包括CAR－T細(xì)胞回輸前的準(zhǔn)備、回輸中的護(hù)理、回輸后病情觀察和并發(fā)癥的護(hù)理以及治療過程中患者心理護(hù)理等，為臨床護(hù)理工作提供借鑒。

5 小結(jié)

CAR-T細(xì)胞免疫治療B細(xì)胞惡性血液腫瘤患者能有效控制病情，促進(jìn)患者康復(fù)。但由于嚴(yán)重CRS副反應(yīng)給CAR-T細(xì)胞治療效果帶來極大影響充分的輸注前準(zhǔn)備、輸注中護(hù)理配合及輸注后并發(fā)癥的護(hù)理，積極配合醫(yī)生醫(yī)囑，密切觀察患者病情變化，能為治療提供有效依據(jù)，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

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