廖曉琳，康慧群

（四川護(hù)理職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)與檢驗(yàn)系，四川 成都 610100）

0 引言

通過十多年的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在大腦功能和行為中確實(shí)起著重要作用。腦-腸-微生物軸是一種雙向“通訊系統(tǒng)”，為腸道微生物與大腦、大腦與腸道微生物的相互交流提供便利。無菌動物、微生態(tài)制劑、抗生素等多種研究方法用于研究腦-腸-微生物軸的“通訊途徑”，具體“通訊途徑”尚未完全確立，但可以肯定的是其中包括神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和代謝多條途徑。腸道菌群在情緒、認(rèn)知和內(nèi)臟痛方面發(fā)揮重要作用[1-3]。對微生物-大腦相互作用認(rèn)知不斷更新，這也有助于對個(gè)體變化提出新見解，對抑郁癥、自閉癥、精神分裂癥這一系列神經(jīng)精神疾病的治療提供新思路。本文將對腸道微生物與神經(jīng)精神疾病的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥

抑郁癥是最常見的精神疾病之一，其特點(diǎn)是情緒低落、缺乏生活樂趣和各種生理癥狀如食欲、睡眠和性欲的改變，患者經(jīng)常出現(xiàn)自殺和自殘情況。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)抑郁癥與腸道菌群有關(guān)[4]，因此，益生菌或益生元成為抑郁癥的潛在治療手段[5]。抑郁癥生物標(biāo)記物為下丘腦-垂體-腎上腺軸，這是人類的主應(yīng)力軸，相關(guān)研究證明腸道微生物對該軸有較大影響[6,7]。動物模型研究表明，當(dāng)有抑郁樣行為出現(xiàn)時(shí)，其腸道微生物菌群也發(fā)生了相應(yīng)變化，這對研究人類抑郁癥與腸道微生物群的相關(guān)性有很大啟發(fā)[6]。

有研究人員分析了46例抑郁癥患者和30名健康對照者的糞便樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性抑郁癥患者腸道中擬桿菌、變形菌、放線菌水平較高，而厚壁菌門水平顯著降低，普拉梭菌與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度之間呈負(fù)相關(guān)[4]。雖然許多臨床前研究證明益生菌對抑郁癥有很好的治療作用，但目前抗抑郁藥的靶向目標(biāo)仍然是大腦五羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)，益生菌仍沒有投入到抑郁癥的治療中去[5,8]。目前，研究人員正著手于米諾環(huán)素對抑郁癥的治療研究[9]，米諾環(huán)素對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌以及小膠質(zhì)細(xì)胞都有作用。這一研究成果將證明以腸道微生物群作為抑郁癥的靶向治療目標(biāo)是否更富成效。對石化工人進(jìn)行調(diào)查評估顯示，多攝入益生菌有助于減少悲傷情緒以及負(fù)面想法，經(jīng)常攝入富含益生菌的酸奶或服用益生菌膠囊有助于消除焦慮、壓抑，并有抗抑郁的作用[10]。

2 自閉癥

自閉癥是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其患病率呈上升趨勢?；颊咧饕憩F(xiàn)為語言學(xué)習(xí)障礙以及缺乏社交能力。高達(dá)70%的患者并發(fā)胃腸道癥狀，因此認(rèn)為該疾病也與腦-腸軸紊亂有關(guān)[10]。Patterson等人通過動物實(shí)驗(yàn)證明腸道微生物群失調(diào)會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙，從而誘發(fā)行為和生理異常如自閉癥[11]。他們發(fā)現(xiàn)母體免疫激活動物模型存在胃腸道屏障的缺陷和腸道微生物群的改變，給予口服脆弱擬桿菌治療后，其腸道通透性得到改善，表現(xiàn)出的異常行為也有所改善。此外，異常動物的代謝產(chǎn)物會對正常動物產(chǎn)生影響，當(dāng)給予脆弱擬桿菌治療后，這些代謝產(chǎn)物會明顯減少。產(chǎn)前使用情緒穩(wěn)定劑丙戊酸鈉是自閉癥的一個(gè)主要誘發(fā)因素，de Theije等人研究證明，將小鼠模型暴露于丙戊酸鈉，會產(chǎn)生自閉癥樣行為變化，并且同時(shí)發(fā)生腸道菌群的改變[12]。

現(xiàn)在已經(jīng)可以利用測序技術(shù)對自閉癥患者的糞便菌群進(jìn)行研究。Tomova等人對斯洛伐克兒童腸道菌群進(jìn)行了測序，研究發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童糞便菌群有顯著性差異[13]。自閉癥兒童腸道菌群測序顯示擬桿菌屬/硬壁菌屬比例顯著下調(diào)，乳酸桿菌屬數(shù)量上調(diào)。脫硫弧菌屬數(shù)量有小幅升高，并且與自閉癥癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)。對自閉癥兒童給予富含益生菌的飲食后，擬桿菌屬/硬壁菌屬比例以及脫硫弧菌屬數(shù)量趨于正常。

目前對于自閉癥與腸道菌群關(guān)系的研究仍然缺乏大型綜合性研究[3]，自閉癥與腸道菌群的關(guān)系也陷入了先有雞還是先有蛋的爭論中。另外，由于自閉癥具有異質(zhì)性，微生物在疾病的病因和治療中起到的確切作用還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 腸易激綜合征

腸易激綜合征是最常見的胃腸道疾病，患病率約為10%。其特征為腹痛或不適以及排便習(xí)慣發(fā)生改變。腸易激綜合征是一種內(nèi)臟疼痛綜合征，其病理生理機(jī)制尚待闡明，現(xiàn)在認(rèn)為與腦腸軸紊亂有關(guān)。血漿中炎性細(xì)胞因子的增加與腸道屏障功能的改變有關(guān)[14]。腸道屏障功能的改變會導(dǎo)致“漏腸”和炎癥分子（如脂多糖）進(jìn)入血流[15]。利用母體分離模型對腸易激綜合征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變同時(shí)伴隨炎癥表型改變。

腸道菌群可分為管腔型和粘膜型[16]。一般認(rèn)為腸易激綜合征患者腸腔菌群和粘膜菌群的組成發(fā)生改變，其菌群組成可能根據(jù)腸易激綜合征的亞型而有所不同，而與患者的表型無關(guān)。然而，用不同的方法進(jìn)行研究所得的結(jié)論卻相互矛盾。但總的來說還是達(dá)成了一種共識，腸易激綜合征患者腸道微生物種群的多樣性明顯降低。造成研究之間結(jié)論沖突的原因可能涉及以下幾點(diǎn)：表型取樣不足，糞便取樣時(shí)間點(diǎn)單一，測序技術(shù)甚至生物信息學(xué)方法的差異。顯而易見的是許多腸易激綜合征患者對益生菌有反應(yīng)[17]。研究表明，以安慰劑作為平行對照組，嬰兒雙歧桿菌為實(shí)驗(yàn)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌治療效果優(yōu)于安慰劑，該應(yīng)答與促炎細(xì)胞因子的減少有關(guān)[18]。腸道微生物的變化是腸易激綜合征的一個(gè)關(guān)鍵特征，這些臨床試驗(yàn)為這一觀點(diǎn)提供了最有力的證明。

4 帕金森病、阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙

帕金森病通常是一種老年性疾病，其特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路退化與運(yùn)動異常。研究表明，由于α-突觸核蛋白的影響，腸神經(jīng)系統(tǒng)也與帕金森病有關(guān)。帕金森病患者腸道功能的改變（主要表現(xiàn)為便秘）可先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)[19]。

對帕金森病患者的腸道菌群進(jìn)行測序研究，選擇72例患者和72例對照組的菌群進(jìn)行焦磷酸測序，結(jié)果表明患者腸道內(nèi)普雷沃氏菌屬水平明顯降低[20]。腸桿菌群的水平與姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究人員指出他們的研究并沒有解決腸道菌群與疾病核心特征之間的時(shí)間和因果關(guān)系。盡管有些人認(rèn)為微生物移植可能有益于病人，但目前還沒有確鑿的證據(jù)，益生菌對照試驗(yàn)也沒有相關(guān)報(bào)告出現(xiàn)。

阿爾茨海默病和血管性癡呆是西方國家老齡化人口認(rèn)知功能下降的最常見原因。對老年療養(yǎng)院認(rèn)知障礙患者的研究表明，其糞便中微生物譜明顯變窄[21]。因此，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為健康老齡化與腸道微生物多樣性有關(guān)[22]。

大腦的海馬區(qū)在信息加工和記憶儲存中起著重要作用：長時(shí)程突觸增強(qiáng)（LTP）是海馬認(rèn)知事件的生理過程。對嚙齒類動物的研究表明，LTP在中年時(shí)開始下降，但在老齡化動物中最為顯著。VSL#3益生菌合劑包含八種革蘭氏陽性菌。當(dāng)老年動物給予VSL#3益生菌合劑和安慰劑處理后發(fā)現(xiàn)，對照組中放線菌屬和擬桿菌屬數(shù)量明顯下降，而益生菌合劑組中放線菌屬和擬桿菌屬數(shù)量有所提高。LTP會隨著年齡增長有所衰減，VSL#3益生菌合劑會延緩LTP的衰減。此外，VSL#3益生菌合劑處理后的老年動物大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞激活減少，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子增加，炎癥和神經(jīng)元可塑性相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生改變[23]。另有研究表明，長雙歧桿菌1714對壓力敏感小鼠的認(rèn)知產(chǎn)生積極的影響[10]。

對阿爾茨海默病患者的腸道微生物群仍然缺乏詳細(xì)的分析[24]。然而，2型糖尿?。ò柎暮Ｄ喜〉奈ｋU(xiǎn)因素之一）患者的腸道菌群確實(shí)發(fā)生了改變，但這種改變是否在阿爾茨海默病中起重要作用仍是一個(gè)懸而未決的問題[25,26]。

5 結(jié)論

目前，腸道微生物和大腦之間的通信機(jī)制仍有待闡明。人們普遍認(rèn)為腸道菌群影響情緒和認(rèn)知等心理過程。根據(jù)大量動物實(shí)驗(yàn)可以推測腸道微生物群的改變會對一些精神神經(jīng)疾病產(chǎn)生重要影響，但并未在人體得到進(jìn)一步證實(shí)。目前為止，還未有證據(jù)表明微生物對精神類疾病的治療作用，唯有腸易激綜合征的臨床表現(xiàn)可通過微生物治療進(jìn)行改善。未來的工作必須著手于將那些從動物工作中得到的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化在人類身上。

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