鄭瑞利+何坤+董湘玉

【摘要】目前川崎病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但近年來，大量流行病學(xué)資料顯示發(fā)現(xiàn)KD的發(fā)病具有一定的遺傳背景?，F(xiàn)就與川崎病相關(guān)的FCGR2A基因多態(tài)性、CD40及配體CD40L基因多態(tài)性、FAM-BLK基因多態(tài)性、ITPKC基因多態(tài)性、CASP3基因多態(tài)性和HLA基因多態(tài)性的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】川崎?。换?；病因

【中圖分類號】R725.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.33..03

Geneticpolymorphisms in Kawasaki disease

ZHENG Rui-li，HE Kun，DONG Xiang-yu

（Second Hospital Affiliated to Lanzhou University，Gansu Lanzhou 730030，China）

川崎病，又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（Kawasaki disease，KD），是一種急性全身型血管炎，影響小型和中型動脈，尤其是冠狀動脈損傷害（Coronary artery lesion，CAL），包括巨大的動脈瘤、冠狀動脈狹窄及阻塞、急性血栓形成，甚至心肌梗死。病原學(xué)尚不明確，但根據(jù)KD的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該疾病發(fā)病率上具有明顯的種族和家族的差異性，因此，KD發(fā)病機(jī)制可能是由基因決定的過度免疫反應(yīng)。

1 FCGR2A基因多態(tài)性

FCGR2A基因位于人類染色體1q23，由7個外顯子組成，編碼FCγRIIA蛋白（CD32A）。FCGR2A基因多態(tài)性位于跨膜結(jié)構(gòu)域131位點（rs1801274），存在共顯性等位基因A/G，分別編碼組氨酸（H）和精氨酸（R）。相關(guān)研究表明FCGR2A基因的AA基因型的細(xì)胞對C反應(yīng)蛋白（CRP）較強(qiáng)的親和力，CRP受體與FCγII結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)的免疫受體酪氨酸活化基序域被激活，導(dǎo)致一系列（趨化因子、Th1細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶）細(xì)胞因子活化及活性氧的產(chǎn)生，最終通過攜帶FCGR2A基因的細(xì)胞間接影響冠狀動脈病變，促進(jìn)動脈粥樣硬化。這些發(fā)現(xiàn)均證明了FCGR2A基因在KD的自身免疫性炎癥及動脈粥樣化形成過程中起一定作用。Khor等[1]進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定FCGR2A作為一種新的基因與川崎疾病的易感性相關(guān)。研究者通過meta分析，進(jìn)一步表明FCGR2A基因變異可能在KD男性的發(fā)病起到至關(guān)重要作用[2]。Duan等[3]采用病例對照研究方法，進(jìn)一步證實FCGR2A基因功能多態(tài)性（rs1801274）明顯與中國漢族KD的風(fēng)險增加相關(guān)，且與CAL發(fā)生

有關(guān)。

一些學(xué)者提出可用TNF-α阻滯劑即英夫利昔單抗治療KD，其機(jī)制是腫瘤壞死因子受體阻滯劑的Fc部分與FCγRII相結(jié)合，可能影響細(xì)胞吞噬、脫顆粒、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、細(xì)胞因子釋放，并調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生；低親和力FCγII等位基因使英夫利昔單抗的清除率降低，從而提高治療療效，這可能是一個分子治療靶點。

2 CD40L基因多態(tài)性

CD40L位于Xq26區(qū)，屬于腫瘤壞死因子（TNF）基因家族。CD40L表達(dá)主要在表達(dá)成熟T細(xì)胞表面，其表達(dá)可誘導(dǎo)Th0、Th1和Th2細(xì)胞分化?？扇苄訡D40L（sCD40L）是主要來源于活化的血小板，CD40L迅速水解，成為可溶性sCD40L進(jìn)而脫落進(jìn)入血液循環(huán)中，sCD40L具有自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌活動，提高了血小板活化、聚集，這可能與動脈粥樣硬化及其血栓形成有一定相關(guān)性。

CD40和/或其配體CD40L是心血管疾病的預(yù)測生物學(xué)標(biāo)志物，這可能由于CD40和/或其配體CD40L與血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)炎癥基因和凋亡基因轉(zhuǎn)錄；不僅誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子和釋放組織因子，還誘導(dǎo)血管細(xì)胞粘附分子-1、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和E-選擇素表達(dá)，導(dǎo)致炎癥部位T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化；而且誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在多種細(xì)胞中的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞–基質(zhì)和細(xì)胞–細(xì)胞間的相互作用，導(dǎo)致血管間質(zhì)膠原蛋白的降解，基質(zhì)金屬蛋白酶是血管重塑的重要因子；此外，CD40-CD40L相互作用，促進(jìn)組織因子表達(dá)，降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)局部凝血和血栓前狀態(tài)，此與川崎病的血液高凝傾向、易形成血栓狀態(tài)密切相關(guān)。因此，CD40/CD40L基因可能是一個KD潛在風(fēng)險的候選基因。

wang等[4]對43例KD患者與發(fā)熱患者進(jìn)行病例對照試驗，發(fā)現(xiàn)KD患者在靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療3天后，CD4+T細(xì)胞及血小板表面表達(dá)CD40L明顯降低，可能是IVIG治療抑制其表達(dá)，從而減少CD40L介導(dǎo)的血管損傷。這表明，認(rèn)為CD40L表達(dá)調(diào)節(jié)在川崎病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Onouchi等[5]對KD同胞配對研究，提出CD40L基因的SNP（rs1126535）與男性KD高發(fā)病率有關(guān)。

3 FAM167A-BLK基因多態(tài)性

FAM167A-BLK基因區(qū)域位于人類染色體8p22-23。BLK基因表達(dá)受到B細(xì)胞的嚴(yán)格控制，信號通路通過B細(xì)胞受體（BCR）激活下游核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB），促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育，進(jìn)而抗原與BCR觸發(fā)信號相結(jié)合，最終導(dǎo)致B細(xì)胞活化，影響B(tài)細(xì)胞的免疫耐受機(jī)制。因此，這種風(fēng)險等位基因可能增加發(fā)生自身免疫性疾病的風(fēng)險性，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥。FAM167A是一種廣泛表達(dá)的基因，但是功能目前尚不明確。

Onouchi等[6]通過對428個日本川崎病行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）及傳遞不平衡檢驗（TDT），表明FAM167A-BLK基因的SNP位點（rs225454）可能有助于激活或調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)，增加自身免疫性疾病的風(fēng)險，認(rèn)為其參與川崎病的發(fā)病機(jī)制。Yan等[7]強(qiáng)烈支持上述觀點，并認(rèn)為FAM167A-BLK基因多態(tài)性與中國漢族川崎病及CAL的形成有關(guān)。我國wang等[8]進(jìn)行病例對照研究，證實攜帶FAM167A-BLK基因的GG基因型或基因型GG/GA（rs2254546）個體表現(xiàn)出顯著的KD易感性，G為川崎病高風(fēng)險基因。endprint

4 ITPKC基因多態(tài)性

ITPKC基因是IP3磷酸激酶家族成員之一。ITPKCT細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中一個重要第二信使，作為活化T細(xì)胞的Ca2+/核因子（NFAT）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控因子。

Onouchi等[9]轉(zhuǎn)染實驗表明，ITPKC基因的SNP位點（rs28493229）C等位基因可減少基因mRNA30%黏接效率，ITPKC表達(dá)減少會導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞激活和IL-2釋放增多，因此，ITPKC基因的SNP位點可能與川崎病的異常免疫反應(yīng)有一定相關(guān)性。我國付佳等[10]通過應(yīng)用聚合酶聯(lián)反應(yīng)結(jié)合測序技術(shù)進(jìn)行試驗，結(jié)果說明ITPKC基因的GG基因型對于我國川崎病人是一個保護(hù)性基因型，對川崎病并冠狀動脈損害發(fā)生不起作用，但是攜帶C等位基因可使我國KD發(fā)生CAL風(fēng)險性增加。

卡介苗瘢痕紅腫可作為確診不典型川崎病的重要參考，尤其是在年齡小于20個月患兒。其發(fā)生機(jī)制有二種說法，一，ITPKC基因SNP（rs28493229）GC和CC基因型可能再激活卡介苗接種點，從而改變KD急性期卡介苗接種部位免疫反應(yīng)；另一種說法是疫苗中防腐劑-硫柳汞，其是敏感性IP3受體，通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活鈣通道，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，并通過Ca+/NFAT通路產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞內(nèi)鈣信號失調(diào)，T細(xì)胞及免疫細(xì)胞活化，造成免疫紊亂[11]。

5 CASP3基因多態(tài)性

天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，簡稱半胱天冬酶（caspase），也稱胱冬肽酶。半胱氨酸蛋白酶是一個家族性的蛋白質(zhì)，其中Caspase-3（CASP3）是凋亡細(xì)胞死亡最終途徑中的關(guān)鍵性凋亡蛋白酶，介導(dǎo)外源性和內(nèi)源性細(xì)胞死亡信號通路。細(xì)胞凋亡的不適當(dāng)調(diào)節(jié)可能是許多疾病發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素之一。

CASP3基因參與KD發(fā)病機(jī)制可能有兩個方面：一，CASP3基因的SNP（rs72689236）可能激活NF-kB通路，導(dǎo)致炎性基因的轉(zhuǎn)錄激活，如TNF-α和IL-1β的表達(dá)，產(chǎn)生大量炎性因子；二，CASP3基因的遺傳變異，與細(xì)胞表面基質(zhì)蛋白酶受體結(jié)合，血管平滑肌細(xì)胞凋亡，分解彈性蛋白及層粘連蛋白，使層粘連蛋白斷裂和基底膜的降解，對血管結(jié)構(gòu)造成破壞及重塑。因此Caspase-3可能在KD疾病發(fā)病機(jī)制起雙重作用。

Onouchi等[12]發(fā)現(xiàn)該CASP3的SNP（rs72689236）位點周圍序列是影響活化T細(xì)胞核因子結(jié)合序列，若該位點G等位基因突變?yōu)锳等位基因，CASP3轉(zhuǎn)錄選擇性下調(diào)，引起基因表達(dá)下調(diào)，影響T細(xì)胞凋亡，T細(xì)胞活化異常，因此，改變CASP3表達(dá)的免疫效應(yīng)細(xì)胞對KD易感性有影響。我國彭茜等[13]進(jìn)一步對病例-對照研究與家系傳遞不平衡研究（TDT）的有關(guān)文獻(xiàn)成果通過meta分析，結(jié)果證實川崎病患者中CASP3基因的SNP（rs72689236）風(fēng)險等位基因A 的攜帶者，患病風(fēng)險增加約44%，并發(fā)冠狀動脈損傷的風(fēng)險增加約59%。該SNP 的A風(fēng)險等位基因有可能對川崎病并冠狀動脈損傷發(fā)揮重要作用，但是對于川崎病的治療方法IVIG的療效是否有影響，目前還沒有相當(dāng)充分的證據(jù)。

6 HLA基因多態(tài)性

人類主要組織相容性系統(tǒng)又稱人類白細(xì)胞抗原（hunman leucocyte antigen，HLA），主要存在于B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上。HLA-II類DRα和DRβ鏈的可變區(qū)可識別并結(jié)合抗原或自身抗原，在抗原提呈過程中，HLA分子表達(dá)產(chǎn)生變化，使α、β鏈錯配而形成新的抗原，致使自身免疫性損傷。因此推測HLA參與了KD紊亂免疫反應(yīng)。

Oh等[14]對韓國兒童川崎病研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，無CALD患者的HLA-DRB1等位基因的頻率沒有增加；有CAL的患者的HLA-DRB1*11等位基因表現(xiàn)出頻率明顯增加，認(rèn)為HLAII類基因中B和C等位基因與KD相關(guān)聯(lián)。Tsai等[15]首次對漢族人口進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），認(rèn)為HLA是新的KD風(fēng)險基因，參與了T細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子及抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。我國彭茜等[16]對4個病例-對照采用meta分析，提示HLAII類基因的SNP（rs2857151）風(fēng)險等位基因頻率高于對照組（OR=1.41，P<0.001），HLAII類基因風(fēng)險等位基因純合子個體具有更高的KD患病風(fēng)險。但是2007年Huang等[17]研究，HLA-DRB1等位基因不是臺灣兒童KD易感性的遺傳因素，也不是CAL潛在致命并發(fā)癥的危險因子。

川崎病是一種復(fù)雜的疾病，多個基因位點可能共同參與KD＼CAL某些未知的免疫途徑，但是KD的發(fā)病機(jī)制、遺傳易感性尚未完全闡明，有待于進(jìn)一步研究。

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本文編輯：李 豆endprint