陳飛，施開德，裴靜，王本忠

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院乳腺外科，安徽巢湖 238004；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，安徽合肥 230022）

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)于乳腺癌的分期、預(yù)后及治療有著重要的指導(dǎo)意義，前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）對(duì)于評(píng)估早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)已被國內(nèi)外所共識(shí)［1］。SLNB陰性可避免行腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND），從而減少了前臂和腋窩感覺異常，持續(xù)性淋巴結(jié)水腫和ALND引起的患肢力量減弱等并發(fā)癥［2-5］，而前哨淋巴結(jié)（SLN）陽性時(shí)目前仍主張行ALND。但相關(guān)研究表明［6-7］50% ～65%SLN陽性患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)僅存在于SLN，術(shù)后腋窩非前哨淋巴結(jié)（NSLN）并未發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此筆者認(rèn)為有必要尋找影響腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床病理因素，減少部分SLN陽性者不必要的ALND，以提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月—2016年8月期間所有行SLNB的乳腺癌患者的627例中選擇符合入組條件者共102例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前穿刺活檢或行麥默通旋切術(shù)、術(shù)中快速切檢等病理檢查確診為乳腺癌；（2）病灶大小為T1～2；（3）術(shù)前相關(guān)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腋窩腫大淋巴結(jié)及肺、骨、肝、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）術(shù)前未行新輔助化療、放療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療；（5）檢出SLN陽性并繼續(xù)行ALND。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）SLNB陰性；（2）原發(fā)腫瘤直徑＞5 cm；（3）術(shù)前已行新輔助化療、放療、內(nèi)分泌治療等系統(tǒng)性治療；（4）SLNB陽性而未行ALND者。患者或近親屬簽訂了知情同意書。

1.2 方法 統(tǒng)計(jì)分析102例患者的年齡、月經(jīng)情況、原發(fā)腫瘤大小、病理類型、淋巴管浸潤(rùn)、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、Ki67、SLN陽性數(shù)、SLN檢出數(shù)、SLN陰性數(shù)等相關(guān)臨床病理資料。相關(guān)指標(biāo)規(guī)定：激素受體ER、PR以≤1%為陰性，＞1%為陽性；Ki67以14%為界分為低表達(dá)組（≤14%）及高表達(dá)組（＞14%），HER2以（－）／（＋）為陰性，（＋＋）以上為陽性。SLNB采用亞甲藍(lán)及吲哚箐綠聯(lián)合法于術(shù)前10～15 min在乳暈4點(diǎn)處及腫塊周圍皮下注射，于胸大肌外側(cè)緣尋找藍(lán)染及熒光顯影的淋巴結(jié)并送快速冰凍檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件分析，計(jì)量資料用x±s或中位數(shù)四分位數(shù)表示，單因素分析中定量資料采用t檢驗(yàn)，分類資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素分析采用二分類非條件Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者與原發(fā)腫瘤情況 本次研究共納入102例患者，均為女性，其中37.25%（38／102）已絕經(jīng)；手術(shù)方式為乳癌改良根治術(shù)＋SLNB。患者平均年齡（46.80±9.00）歲；中位原發(fā)腫瘤大小1.9 cm（1.6～2.4 cm）；病理類型主要為浸潤(rùn)性乳腺癌占90.20%（92／102）；免疫組化顯示 ER陽性占76.47%（78／102），PR陽性占 68.63%（70／102），HER2陽性占51.96%（53／102），見表1。

2.2 SLN與NSLN檢出情況 SLN共檢出512枚，中位SLN檢出數(shù)4枚（3～6枚），中位陽性SLN數(shù)1枚（1～2枚）；NSLN共檢出1 584枚，平均檢出（16±5）枚。術(shù)后常規(guī)石蠟病理結(jié)果顯示NSLN陽性42例，陽性SLN檢出101枚，陰性SLN檢出93枚；NSLN陰性60例，陽性 SLN檢出94枚，陰性SLN檢出224枚，見表1。

2.3 影響腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

2.3.1 臨床病理特征的單因素分析 單因素結(jié)果顯示：患者年齡、月經(jīng)狀況、病理類型、ER、PR、HER2、Ki67、SLN檢出數(shù)與NSLN轉(zhuǎn)移無關(guān)，但與原發(fā)腫瘤大小、SLN陽性數(shù)、SLN陰性數(shù)有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。將SLN陽性數(shù)處理后分析顯示：與僅1枚陽性淋巴結(jié)相比，SLN陽性數(shù)為2枚及3枚以上的患者其發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別增大2.625倍及3.656倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 患者和腫瘤特征

2.3.2 NSLN轉(zhuǎn)移的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，采用二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤大小、陽性SLN數(shù)目是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，陰性SLN數(shù)目是NSLN轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素（均P＜0.05），見表4。

3 討論

SLN陽性的乳腺癌患者，ALND是標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式，然而對(duì)于部分患者，ALND可能存在過度治療［4］。本次研究發(fā)現(xiàn)102例陽性SLN患者中僅有41%（42／102）發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而其他約59%（60／102）的患者轉(zhuǎn)移灶僅限于SLN中。這說明相當(dāng)大一部分SLN陽性患者不必要行ALND。

美國外科醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)小組Z0011隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)SLN轉(zhuǎn)移數(shù)小于3枚，行保乳手術(shù)，術(shù)后行放射治療和全身治療，ALND對(duì)患者的無病生存率和總生存率沒有明顯影響［2］。該試驗(yàn)隨機(jī)分為ALND組（445例），SLNB組（446例），中位隨訪6.3年，ALND組5年生存率91.8%，SLNB組92.5%；5年無病生存率ALND組82.2%，SLNB組83.9%。并且認(rèn)為術(shù)后的化療、放療及分子靶向治療等全身系統(tǒng)性治療對(duì)患者的預(yù)后起重要作用。這也與Toshikawa等［8］研究的觀點(diǎn)相一致。因而尋找乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素及建立各種預(yù)測(cè)模型成為今年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

表2 臨床病理特征的單因素分析

關(guān)于NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)，目前國外相關(guān)報(bào)道與患者的年齡，腫瘤大小，腫瘤轉(zhuǎn)移灶大小，組織學(xué)分型，淋巴管浸潤(rùn)，結(jié)外侵犯，陽性SLN數(shù)，SLN轉(zhuǎn)移率等相關(guān)［9-13］，但具體因素方面仍有爭(zhēng)議。Fitzsullivan等［14］相關(guān)研究表明具有較小的腫瘤，較少的陽性SLN數(shù)和較小的SLN轉(zhuǎn)移灶大小，沒有淋巴血管浸潤(rùn)或結(jié)外侵犯的患者可以免于行ALND。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分期為T1～2的乳腺癌患者，術(shù)前未行新輔助化療、放療等輔助治療，原發(fā)腫瘤大小、陽性SLN數(shù)及陰性SLN數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本符合。

表3 SLN陽性數(shù)處理后的單因素分析

表4 NSLN轉(zhuǎn)移的多因素分析

原發(fā)性腫瘤特征和SLN轉(zhuǎn)移性的相關(guān)病理類型是目前預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移的主要病理參數(shù)。特別是原發(fā)性腫瘤的大小是腋窩累及的最有力的預(yù)測(cè)因子。Toshikawa等［8］的研究表明腫瘤較大者及SLN受累程度與NSLN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，與NSLN陰性者相比，NSLN陽性患者的原發(fā)腫瘤更大。在原發(fā)性腫瘤的大小和淋巴結(jié)受累之間可能存在線性關(guān)系［15］，有報(bào)道指出NSLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在T1期腫瘤時(shí)為0～50%，T2期時(shí)為20%～50%，T3期時(shí)達(dá)到50%～80%［16-17］。本文研究發(fā)現(xiàn)腫瘤≤2 cm者NSLN陽性率僅為29.7%（19／64），＞2 cm的患者NSLN陽性率為60.5%（23／38），當(dāng)原發(fā)腫瘤＞2 cm其發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增大2.122倍。

國外有不少研究將SLN轉(zhuǎn)移灶大小納入危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果也反應(yīng)了SLN轉(zhuǎn)移灶大小是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有研究顯示，高達(dá)90%的乳腺癌微轉(zhuǎn)移患者沒有NSLN轉(zhuǎn)移［18］，5年的總體生存率和腋窩復(fù)發(fā)率在微轉(zhuǎn)移患者ALND組與非ALND組也無差異［19］。美國外科學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)會(huì)（ACOSOG）Z0011試驗(yàn)［2］，國際乳腺癌研究組（IBCSG）23-01試驗(yàn)［4］，西班牙 AATRM 048／13／2 000試驗(yàn)［20］均一致認(rèn)為臨床相關(guān)檢查未提示明顯陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，SLN微轉(zhuǎn)移時(shí)可以不必行ALND。目前關(guān)于轉(zhuǎn)移灶大小通常定義為：宏轉(zhuǎn)移（＞2 mm），微轉(zhuǎn)移（＞0.2且≤2 mm）或ITC（≤0.2 mm）。由于本研究的病例病理報(bào)告未將陽性的SLN區(qū)分為宏轉(zhuǎn)移與微轉(zhuǎn)移，因此缺失SLN轉(zhuǎn)移灶大小的相關(guān)指標(biāo)，是本研究的不足之處。

檢出的SLN陽性數(shù)目是判斷NSLN轉(zhuǎn)移可能性的重要參考指標(biāo)。Carter等［15］認(rèn)為當(dāng)SLN陽性數(shù)超過3枚時(shí)腋窩受累的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增大。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南更新指出［21］：早期乳腺癌患者計(jì)劃行保乳手術(shù)，術(shù)后行放療，SLNB有1～2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，多數(shù)情況下不推薦性ALND。本研究從單因素及多因素分析來看SLN轉(zhuǎn)移數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SLN陽性數(shù)啞變量分析顯示：與僅1枚SLN轉(zhuǎn)移相比，有2枚轉(zhuǎn)移者其腋窩受累風(fēng)險(xiǎn)增大2.625倍，3枚及以上者風(fēng)險(xiǎn)增大3.656倍。

SLN的檢出數(shù)量在相關(guān)研究中也顯示有意義。Farshid等［22］研究指出僅1枚 SLN被檢出時(shí)，有58.6%的患者在NSLN中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而檢出數(shù)超過2枚時(shí)僅有39.6%。本研究由于僅檢出1枚SLN的病例數(shù)過少，暫未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)SLN檢出的陰性淋巴結(jié)數(shù)量是NSLN轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因素，通過多因素分析來看，OR值為0.733，B值為 －0.311（P＝0.004），提示該因素為保護(hù)因素。國內(nèi)有部分學(xué)者認(rèn)為SLN陽性轉(zhuǎn)移率即：陽性SLN數(shù)目／SLN檢出數(shù)目是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素［23］，結(jié)果可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Van Den Hoven等［24］不贊同將兩者比例帶入預(yù)測(cè)模型中，認(rèn)為這種比例并不合理，它的大小主要由SLN檢出的陰性淋巴結(jié)數(shù)量決定的。從本研究結(jié)果來看，當(dāng)SLN檢出的陰性淋巴結(jié)數(shù)量越多，腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越低，這也與其研究結(jié)論相一致。

綜上所述，盡管目前國內(nèi)學(xué)者對(duì)于SLN陽性者仍主張行ALND，但對(duì)于低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者如原發(fā)腫瘤小于2 cm，檢出的陽性SLN數(shù)小于2枚及陰性SLN數(shù)大于1枚，配合術(shù)后全身系統(tǒng)性治療如化療、放療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等，不作ALND是可行的，這將使SLN陽性患者中一部分人群受益。當(dāng)然這還需多中心大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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