胡孟嬌　武松江　劉志軍

[摘要]白癜風（vitiligo）多因表皮中黑素細胞丟失或功能低下而形成色素脫失斑，其具體機制尚未完全闡明。近來黑素細胞自噬學說以及黑素細胞脫落（melanocytorrhagy）學說趨于成熟。黑素細胞自噬學說支持者認為自噬水平低下可能破壞黑素細胞抗氧化防御系統(tǒng)從而導(dǎo)致白癜風發(fā)??；黑素細胞脫落學說指出，非節(jié)段型白癜風（non-segmental vitiligo，NSV）患者表皮內(nèi)由于上皮型鈣黏素（E-cadherin，Ecad）所介導(dǎo)的細胞間黏附異?？梢鸷谒丶毎c鄰近角質(zhì)形成細胞之間出現(xiàn)黏附缺陷，加之機械應(yīng)力等作用后通過影響多種胞內(nèi)信號，黑素細胞自基底層逃逸，最終經(jīng)表皮丟失。本文將黑素細胞自噬與黑素細胞脫落的研究進展，以及兩者間可能存在的相關(guān)性作一概述，為非節(jié)段型白癜風發(fā)病機制和靶向治療提供方向。

[關(guān)鍵詞]黑素細胞自噬；黑素細胞脫落；白癜風

[中圖分類號]R758.4⁺1 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）06-0137-03

白癜風是臨床常見且多發(fā)的色素脫失性皮膚病，皮損中皮膚或毛囊處黑素細胞數(shù)量減少或功能障礙，可分為節(jié)段型、非節(jié)段型、混合型及未定類型，發(fā)病機理差別較大，至今尚未完全闡明，黑素細胞自噬學說以及黑素細胞脫落學說日益成為研究熱點，本文將分別闡述兩種學說的研究進展，分析各自與非節(jié)段型白癜風發(fā)病的相關(guān)性及兩者之間的部分交叉機制。

1黑素細胞自噬與抗氧化防御

黑素在黑素小體內(nèi)合成，經(jīng)多種分子的綜合調(diào)節(jié)作用，游離至黑素細胞樹突末端，向相鄰角質(zhì)形成細胞生長并釋放，形成皮膚色素，具有一定的光保護作用。自噬，也可理解為“自食”，廣泛存在于真核細胞中，是指將胞質(zhì)溶膠和/或其特定內(nèi)容物遞送至溶酶體用于降解的細胞內(nèi)分解代謝過程，所得大分子成分被細胞再循環(huán)并再次利用?；姿阶允赏ㄟ^消除老的或受損的細胞器以及聚集的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起重要作用，當細胞內(nèi)自噬水平低下，可出現(xiàn)異常線粒體的堆積，從而干擾細胞功能，一定程度的線粒體自噬是重要的細胞自我保護方式。另外，自噬可以調(diào)節(jié)毛發(fā)和表皮的角化，并不會影響皮膚的屏障功能。近年來相關(guān)研究表明，自噬在白癜風、黑素瘤許多色素性皮膚病中扮演著重要角色，可影響皮膚色素的代謝過程。

自噬與氧化應(yīng)激在皮膚色素代謝過程中可影響黑素小體的合成和成熟、影響角質(zhì)形成細胞中黑素小體的降解、參與角質(zhì)形成細胞的分化過程等，但在黑素小體轉(zhuǎn)運中的作用尚不清楚。Zhuhui Qiao等提出自噬的損傷可能破壞使黑素細胞氧化損傷的抗氧化防御系統(tǒng)。而氧化應(yīng)激是白癜風發(fā)病的重要病因之一。Jeong等對225例NSV患者和439例正常人對照組進行單核苷酸多態(tài)性（SNP）研究，挑選出UVRAG（UVradiationresistance associatesgene）的5個SNP進行分析，提示其兩個SNP（rsl458836和rs7933235）在兩組中連鎖不平衡（LD）區(qū)，存在著基因型的區(qū)別。另外，UVRAG多態(tài)性的單體型和NSV密切相關(guān)。據(jù)此他們推斷，UVRAG可能和NSV易感性相關(guān)。Keap1/Nrf2是現(xiàn)今公認的黑素細抗對氧化應(yīng)激的防御機制，在正常狀態(tài)下，Nrf2與Keapl結(jié)合使活性處于相對抑制的狀態(tài)，Nrf2可以轉(zhuǎn)錄上調(diào)自噬中自噬適配蛋白p62表達，而p62的累積可通過與Nrf2競爭結(jié)合Keapl，有利于Nrf2的核轉(zhuǎn)位。Zhao等發(fā)現(xiàn)UVA可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞中磷脂的氧化，從而加大氧化脂質(zhì)的程度。此外還發(fā)現(xiàn)在自噬相關(guān)蛋白ATG7基因敲除后，角質(zhì)形成細胞導(dǎo)致自噬水平低下，氧化應(yīng)激可致含有p62的高分子質(zhì)量蛋白質(zhì)聚集體的高度積聚，繼而上調(diào)Nrf2目標基因表達。上述研究證實自噬在氧化應(yīng)激過程中發(fā)揮了非常重要的作用。

2黑素細胞脫落與粘附缺陷

最近，黑素細胞脫落理論的探索也逐漸成為白癜風研究領(lǐng)域的一項重要工作。P-鈣粘蛋白，Ecad和其配體β-連環(huán)素（β-連環(huán)素）影響黑素細胞對角質(zhì)形成細胞黏附力，此外NO、肝x受體α（1iver x receptor-α）、細胞間黏附分子-1等在某些程度上也可調(diào)控黑素細胞的黏附功能，但最重要的角色是Ecad。Ecad分子欠表達或低水平表達是白癜風皮膚黑色素細胞粘附缺陷的起始，所以Ecad是黑素細胞脫落學說的關(guān)鍵目標分子。Kumar等發(fā)現(xiàn)處于白癜風活動期的皮損黑素細胞黏附力較弱。在黑素的運輸過程中，黑素細胞的樹突和鄰近角質(zhì)形成細胞結(jié)合并發(fā)揮作用，促使黑素細胞“扎根”到基底層，樹突的消失也可通過影響黑素轉(zhuǎn)運過程而干擾黑素的生物合成。黑素細胞脫落學說主張黑素細胞本身的粘附缺陷是脫落的中心環(huán)節(jié)，同時提出機械應(yīng)力是黑素細胞脫落的“加速器”，兩者具有協(xié)同效應(yīng)。當機械應(yīng)力足夠引起黑素細胞丟失，且無法抵消外源性黑素細胞進入的數(shù)量時，就出現(xiàn)白癜風的同形反應(yīng)。

NSV患者的皮損處的黑色素細胞對角質(zhì)形成細胞或基底層的黏附力弱化，易受機械應(yīng)力和其他應(yīng)力或損傷。黑素細胞最終從表皮“逃逸”而數(shù)量減少，形成色素脫失斑。Gauthier等發(fā)現(xiàn)皮易暴露于機械應(yīng)力的皮膚，也就是摩擦部位是白癜風的一個好發(fā)部位。R.Kumar證明了不穩(wěn)定白癜風患者中的黑素細胞處于其脫離期導(dǎo)致這些細胞凋亡，而對照組穩(wěn)定白癜風患者中的黑素細胞在形態(tài)上是正常的，沒有任何粘附缺陷。由此推斷黑素細胞脫落是不穩(wěn)定性白癜風中黑素細胞喪失的主要理論之一。

3黑素細胞自噬與脫落的協(xié)同作用

3.1低水平Ecad表達與高水平氧化應(yīng)激的協(xié)同作用：氧化應(yīng)激是指機體遭受各種不利因素刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）異常增多，氧化程度超過氧化物清除，打破氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)間的平衡，導(dǎo)致組織損傷。線粒體的不正常積聚會導(dǎo)致細胞缺氧、ROS顯著增高。李雪等在實驗中證實了自噬水平低下的黑素細胞中線粒體清除障礙、ROS異常聚集，繼而激發(fā)氧化應(yīng)激，對黑素細胞產(chǎn)生毒理損害，阻礙黑素合成，最終出現(xiàn)皮膚色素脫失。國外研究人員指出，表皮內(nèi)處于基底層以上各層的黑素細胞數(shù)目越多其Ecad表達水平越低，他們把Ecad基因野生鼠和突變鼠的尾部進行人為摩擦，干預(yù)30周后，可見突變鼠的尾部黑素細胞計數(shù)減少，且分布于基底層以上表皮各層的黑素細胞計數(shù)比野生鼠黑素細胞數(shù)少3～4倍，證實Ecad的正常表達能有助黑素細胞黏著于基底層，同時可一定程度上抵消機械應(yīng)力的脫黑素細胞作用。他們還發(fā)現(xiàn)過氧化氫能放大機械應(yīng)力對Ecad分子功能低下黑素細胞的損傷作用，高濃度過氧化氫打破Ecad/β-連環(huán)蛋白復(fù)合體穩(wěn)定性，使黑素細胞黏附力下降。上述研究支持低水平Ecad表達與高水平氧化應(yīng)激的協(xié)同作用能加速黑素細胞脫落。

3.2ROS累積及基底膜結(jié)構(gòu)變異可致黑素細胞脫落增強：Kumartlaj等發(fā)現(xiàn)活動期白癜風患處的黑素細胞多處于分離狀態(tài)，鏡下可見樹突回縮，末端呈棒槌狀，從物理角度上致黏附力減弱。經(jīng)過氧化氫預(yù)處理體外培養(yǎng)黑素細胞的樹突回縮，難以持久地貼壁生長，當其與脫離培養(yǎng)瓶底后，黑素細胞將快速凋亡，兒茶酚胺也有此類似作用。白癜風皮損處黑素細胞黏著的基底膜呈灶性缺失或多層分布，這種結(jié)構(gòu)變異不利于黑素細胞錨定于基底膜，從而極易受機械應(yīng)力及自由基等高活性分子的影響而脫落，由此推論，NSV患者黑素細胞自身存在Ecad相關(guān)黏附缺陷，其樹突受ROS及兒茶酚胺等作用逐步回縮變圓，由此造成樹突錨定作用下降，并能放大機械應(yīng)力；逢此時自噬水平低下，削弱了細胞的抗氧化應(yīng)激能力，影響了本就“扎根”不牢固的黑素細胞，在黑素細胞黏附力減弱至黑細胞的分離、經(jīng)表皮脫失過程中扮演了“煽動者”的角色，最終導(dǎo)致黑素細胞脫失。

3.3其他：黑素細胞脫落與白癜風病期相關(guān)，進展期時NSV患者黑素細胞處于分離狀態(tài)，黏附力較弱且易凋亡。而處于穩(wěn)定期者形態(tài)正常，黏附力相對較強。朱英杰試驗證實進展期NSV患者外周血Th17細胞Beclinl表達量明顯高于穩(wěn)定期及健康對照組，而快速進展期NGV患者Bcl-2量水平低于穩(wěn)定期及健康對照組。兩種理論都支持在白癜風不穩(wěn)定期存在特異性改變，從而提示需更進一步研究兩者之間相關(guān)性的具體機制，也對臨床上精準性治療提供方向。

4結(jié)語

近年自噬逐漸成為皮膚色素性疾病的熱點研究之一。自噬作為其可能的代謝機制，為臨床上節(jié)段型白癜風的精準治療提供了思路和方向。黑素細胞脫落學說是白癜風病因?qū)W說系統(tǒng)中的一個新節(jié)點，它為NSV防治提出新的挑戰(zhàn)，如何恢復(fù)黑素細胞的受損黏附力是一個研究熱點。白癜風發(fā)病機制是一個復(fù)雜而神秘的系統(tǒng)，善于發(fā)現(xiàn)交叉機制、找到切入點是防治白癜風的關(guān)鍵。當然，黑素細胞自噬學說和黑素細胞脫落過程中免疫反應(yīng)的具體機制還需進一步研究探索。

[收稿日期]2017-01-18

[修回日期]2017-05-28

編輯/張惠娟endprint