汪登斌

作者單位：200092上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科

目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查是診斷肝臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)，是明確病灶性質(zhì)、確定腫瘤分化程度、評(píng)估彌漫性肝病，如脂肪變、炎癥、鐵沉積和纖維化程度的主要依據(jù)。但該方法系有創(chuàng)性、取材具有局限性、術(shù)后可能的并發(fā)癥等而導(dǎo)致患者依從性差，不適合在長(zhǎng)期療效監(jiān)測(cè)和新藥研發(fā)試驗(yàn)中重復(fù)使用。相對(duì)而言，影像學(xué)診斷技術(shù)具有無創(chuàng)、患者依從性好、檢查時(shí)間短、檢查范圍廣等優(yōu)勢(shì)，具有多種成像模態(tài)可供選擇，能夠從不同角度反映疾病的組織學(xué)特點(diǎn)。近年來，影像學(xué)新技術(shù)的快速發(fā)展及其在肝病疾病診斷中不斷被應(yīng)用，為肝病的診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測(cè)和新藥研發(fā)評(píng)估提供了更多新的選擇。

1 超聲成像新技術(shù)研究進(jìn)展

1.1 超聲造影 超聲造影成像技術(shù)是應(yīng)用微泡的非線性聲學(xué)效應(yīng)來進(jìn)一步提高灰階成像的空間分辨率和對(duì)比分辨率，使得實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察肝臟局灶性病變的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)成為可能。隨著超聲造影劑及成像技術(shù)的快速發(fā)展，關(guān)于肝臟超聲造影的研究及應(yīng)用逐漸增多。該技術(shù)的應(yīng)用提高了對(duì)肝臟局灶性病變的檢出和描述方法。盡管在部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)，超聲造影已作為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast enhanced，DCE）計(jì)算機(jī)斷層攝影(computed tomography，CT)和DCE 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的替代方法，但總體而言，對(duì)超聲造影在肝臟疾病診斷方面的應(yīng)用價(jià)值仍處在較為初級(jí)的探討階段，還有待更多的研究證實(shí)。

1.2 超聲彈性成像 彈性成像是通過定量或半定量測(cè)量剪切波在肝內(nèi)傳導(dǎo)或位移情況，間接反映肝臟硬度。當(dāng)纖維化程度加重，肝臟硬度呈指數(shù)增長(zhǎng)，剪切波傳導(dǎo)速度也會(huì)相應(yīng)的增加。目前常用的超聲彈性成像技術(shù)為瞬時(shí)彈性成像和聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse,ARFI）成像。

瞬時(shí)彈性成像是目前研究最多的評(píng)估肝纖維化的影像學(xué)方法。一般將探頭置于右側(cè)第9～11肋間隙，測(cè)量肝右葉的剪切波速度，而不推薦在其他部位進(jìn)行檢查。正常肝臟硬度測(cè)量值通常在2.5～7.5 kPa。Meta分析顯示，瞬時(shí)彈性成像在診斷慢性乙型肝炎患者≥F2、≥F3和F4期肝纖維化的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為 0.88、0.91和0.93[1]。超聲瞬時(shí)彈性成像具有快速、廉價(jià)、可重復(fù)、無痛的優(yōu)點(diǎn)，但它也具有明顯的缺點(diǎn)：（1）只可進(jìn)行剪切波速度的定量測(cè)量，不能同時(shí)進(jìn)行2D超聲檢查；（2）穿透深度有限；（3）瞬時(shí)彈性成像測(cè)量對(duì)患者體位有一定的要求；（4）液體和脂肪組織的存在會(huì)減弱剪切波的傳播，造成對(duì)肥胖、腹水等患者的檢查失敗，操作者間差異顯著升高[2]。

ARFI成像是瞬時(shí)彈性成像的一種替代方法。它將傳統(tǒng)超聲成像與肝臟硬度測(cè)量相結(jié)合，可進(jìn)行一站式檢查，且受其他因素影響較小，檢查成功率

更高，即便在腹水和肥胖患者中也可用ARFI測(cè)得其剪切波速度。Meta分析結(jié)果顯示，ARFI診斷≥F3和F4期肝纖維化的AUC及其相應(yīng)的敏感度和特異度分別為0.94、84%和90%及0.91、86%和84%[3]。與瞬時(shí)彈性成像相似，ARFI成像具有傳統(tǒng)超聲的局限性，如圖像采集高度依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)等。壞死性炎癥的存在可導(dǎo)致對(duì)肝纖維化分期的高估。另有研究結(jié)果顯示，使用ARFI測(cè)得的肝左葉剪切波速度往往比肝右葉測(cè)值更高，且ARFI對(duì)肝右葉評(píng)估肝纖維化程度的準(zhǔn)確性要高于測(cè)量肝左葉[4]。此外，超聲彈性成像也用于評(píng)估門脈高壓程度和檢測(cè)食管靜脈曲張。初步結(jié)果表明，將超聲造影檢查和超聲彈性成像結(jié)合，可能比兩種方法單獨(dú)描述肝臟腫瘤的特征更清楚[5]。

2 CT新技術(shù)進(jìn)展

2.1 能譜CT不同能量X線穿過同一組織時(shí)的衰減程度不同。能譜CT通過進(jìn)行高、低能量掃描，得到兩組掃描數(shù)據(jù)，以此實(shí)現(xiàn)對(duì)物質(zhì)的分離，從而獲得更豐富的圖像和參數(shù)。該技術(shù)不僅可顯示組織解剖和形態(tài)學(xué)改變，還可量化組織能量學(xué)的差異，提供量化指標(biāo)，如病灶內(nèi)碘濃度和物質(zhì)含量測(cè)定等。有部分研究探索了能譜CT對(duì)肝臟局灶性病變的檢出和對(duì)肝臟彌漫性病變（脂肪變、鐵沉積和纖維化）的評(píng)估價(jià)值，但上述研究仍處在較為初級(jí)的階段[6]。此外，能譜CT多數(shù)參數(shù)的測(cè)定都需使用造影劑，造影劑可能會(huì)造成慢性腎功能損害及過敏的風(fēng)險(xiǎn)。X線的輻射性也在一定程度上限制了其的廣泛應(yīng)用，特別是在年輕患者中的應(yīng)用。

2.2 CT灌注成像 CT灌注成像是在靜脈注射對(duì)比劑后進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描，獲得時(shí)間-密度曲線，并利用不同的數(shù)學(xué)模型，計(jì)算各種灌注相關(guān)定量參數(shù)，反映組織器官的血流動(dòng)力學(xué)改變。常用的灌注參數(shù)包括肝動(dòng)脈灌注量、門靜脈灌注量、總肝灌注量、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)（肝動(dòng)脈灌注量在總肝灌注量中所占的比例）、血容量、達(dá)峰時(shí)間、平均通過時(shí)間等。目前，相關(guān)研究認(rèn)為，肝臟在纖維化過程中會(huì)出現(xiàn)血供的變化，如門靜脈灌注量和總肝灌注量減低，而肝動(dòng)脈灌注量、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)、達(dá)峰時(shí)間和平均通過時(shí)間則增加。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CT灌注成像有助于在肝硬化背景中檢出肝癌，相對(duì)于未癌變的組織，癌變區(qū)門靜脈灌注量和肝動(dòng)脈灌注指數(shù)均有顯著的改變[7]。與能譜CT相似，CT灌注成像也存在需使用對(duì)比劑、有輻射性等局限性，且目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的掃描方案。

3 MRI新技術(shù)進(jìn)展

相對(duì)于CT檢查，MRI具有無輻射性、更高的軟組織分辨率和多參數(shù)成像的優(yōu)點(diǎn)。近年來，MRI設(shè)備的更新、MRI功能成像和定量技術(shù)的快速發(fā)展及肝細(xì)胞特異性造影劑的應(yīng)用都大大提高了MRI在肝臟疾病評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

3.1 擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）

DWI是目前唯一可無創(chuàng)檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散活動(dòng)的影像學(xué)技術(shù)。它通過在成像序列中施加一對(duì)方向相反且強(qiáng)度相同的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)來檢測(cè)組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散的受限程度。當(dāng)細(xì)胞密度增大或細(xì)胞水腫時(shí)，細(xì)胞外間隙中水分子擴(kuò)散受限程度增高，表現(xiàn)為信號(hào)丟失減少而呈相對(duì)高信號(hào)。DWI成像速度快，無需對(duì)比劑，且可獲得定量指標(biāo)-表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），已常規(guī)應(yīng)用于臨床肝病的檢查。在肝臟實(shí)體性病灶的檢出方面，DWI較T2加權(quán)成像有更高的檢出率，而較DCE MRI的檢出率略低[5]。DWI圖像和ADC值測(cè)量有助于肝臟良、惡性疾病的鑒別及對(duì)肝癌的分級(jí)判定，因?yàn)閻盒圆≡詈透叻只渭?xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）往往較良性病變和低分化HCC表現(xiàn)出更低的ADC值[5]。應(yīng)用容積ADC測(cè)量還可較腫瘤體積測(cè)量更早地提示腫瘤的治療反應(yīng)[8]。

ADC值不僅受水分子擴(kuò)散程度的影響，還受組織微灌注狀態(tài)的影響。應(yīng)用多b值采集信號(hào)，采用體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)模型（intravoxel incoherent motion，IVIM）可將灌注與彌散信息區(qū)分開來，計(jì)算獲得純粹的擴(kuò)散系數(shù)（D）、灌注分?jǐn)?shù)（f）和灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)（D*）。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，隨著肝纖維化的加重，D*、D和f值會(huì)出現(xiàn)不同程度減低，其中以D*值的減低最為明顯[9]。有學(xué)者將D*、D和f組合并建立3D模型，發(fā)現(xiàn)組合模型區(qū)分F0與F1～F4肝纖維化的AUC可達(dá)0.986[10]。目前，關(guān)于多b值DWI中b值的數(shù)量及大小尚存在爭(zhēng)議，IVIM-DWI掃描方法和后處理算法等還有待優(yōu)化，以提高IVIM定量參數(shù)測(cè)量的可重復(fù)性，特別是D*值的可重復(fù)性[11]。

3.2 DCE MRIDCE MRI已常規(guī)應(yīng)用于臨床肝臟MRI檢查。在靜脈內(nèi)團(tuán)注細(xì)胞外造影劑-釓螯合劑后，進(jìn)行肝臟動(dòng)脈期、門脈期和延遲期成像，對(duì)于肝臟局灶性疾病的檢出和鑒別診斷均大有裨益。近年出現(xiàn)的釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）兼具細(xì)胞外造影劑和肝膽特異性造影劑的功能，除可獲得以上三期增強(qiáng)圖像外，在注射造影劑20 min后加掃一期，可獲得肝膽期圖像。該期肝臟的強(qiáng)化程度與肝細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)量相關(guān)，可間接反映肝細(xì)胞功能。應(yīng)用該造影劑可明顯改善對(duì)局灶性肝病的檢出和鑒別診斷的準(zhǔn)確性，特別是部分呈乏血供改變的早期肝癌僅在增強(qiáng)后的肝膽期表現(xiàn)為異常的信號(hào)減低[5]。此外，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI也可用于評(píng)估慢性肝病，因?yàn)楦卫w維化、肝硬化和非酒精性脂肪性肝病患者肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)量會(huì)出現(xiàn)不同程度的減低[12,13]。對(duì)于接受肝臟大部切除手術(shù)患者，采用肝膽特異性對(duì)比劑還可評(píng)估術(shù)后肝臟出現(xiàn)肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

在注射單純的細(xì)胞外對(duì)比劑后，采用高時(shí)間分辨率的DCE MRI采集，可進(jìn)行MRI灌注成像，獲取組織微灌注信息。MRI灌注成像主要用于評(píng)估腫瘤抗血管生成治療或局部治療的反應(yīng)。采用半定量分析方法可得到增強(qiáng)曲線下面積、峰值強(qiáng)化率、曲線斜率和平均通過時(shí)間等參數(shù)。應(yīng)用定量分析方法可計(jì)算定量參數(shù)，如容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）和血管外細(xì)胞外容積比（Ve）等。在定量分析過程中，需選擇適宜的藥代動(dòng)力學(xué)模型。HCC主要為肝動(dòng)脈供血，宜采用單輸入雙室模型，彌漫性肝病和肝轉(zhuǎn)移瘤為肝門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，多采用雙輸入雙室模型。MRI灌注成像可用于評(píng)價(jià)肝纖維化程度，因?yàn)樵诶w維化明顯的肝臟即可出現(xiàn)肝門靜脈灌注和總灌注水平減低、肝動(dòng)脈灌注水平增加及平均通過時(shí)間延長(zhǎng)，且上述表現(xiàn)在肝硬化時(shí)更為明顯。但目前，關(guān)于MRI灌注成像的模型選用及后處理方法尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，造成不同研究得出的灌注參數(shù)的變異較大。

3.3 MRI脂肪定量技術(shù) 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技術(shù)被認(rèn)為是影像學(xué)中進(jìn)行肝臟脂肪定量的金標(biāo)準(zhǔn)。脂肪信號(hào)（甘油三酯）具有多個(gè)頻率。在3T磁共振設(shè)備中，其主要頻率在距離水峰420 Hz（1.46 ppm）處。MRS法獲得的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）是多個(gè)頻率峰的集合。文獻(xiàn)報(bào)道，使用MRS進(jìn)行脂肪定量結(jié)果準(zhǔn)確，并且具有可重復(fù)性，但該序列采集時(shí)間較長(zhǎng)，僅能檢測(cè)小塊的組織，具有抽樣誤差，在肝臟檢查中易受運(yùn)動(dòng)的影響，目前仍主要應(yīng)用于臨床科學(xué)研究中[15]。

多回波化學(xué)編碼的梯度回波序列是近年來出現(xiàn)的一種脂肪定量技術(shù)。該技術(shù)利用水與脂肪質(zhì)子的化學(xué)位移，可精確測(cè)得組織中的脂肪含量，獲得定量參數(shù)PDFF。該序列采用多個(gè)回波（多為6～12個(gè)回波），不僅獲得脂肪含量信息，還可獲得肝臟T2*弛豫信息，一方面可用于校正PDFF，使其測(cè)值更為準(zhǔn)確；另一方面，其獲得的T2*值還可反映肝臟的鐵負(fù)荷程度。此外，與MRS相比，該技術(shù)具有成像速度快、檢查范圍大的優(yōu)點(diǎn)，可在一次屏氣中完成采集，減少肝臟運(yùn)動(dòng)對(duì)定量參數(shù)測(cè)量的影響。研究證實(shí)，使用該技術(shù)進(jìn)行肝臟脂肪定量分析具有較好的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性和再現(xiàn)性[15]。

3.4 磁共振彈性成像（magneticresonance elastography，MRE） MRE是一種用MRI方法測(cè)量剪切波傳播的彈性成像技術(shù)。MRE的實(shí)現(xiàn)需在MRI成像設(shè)備上額外配置一套激發(fā)裝置以產(chǎn)生剪切波，剪切波在介質(zhì)內(nèi)傳導(dǎo)使組織質(zhì)點(diǎn)發(fā)生位移，然后用配有運(yùn)動(dòng)敏感梯度場(chǎng)的磁共振相位對(duì)比脈沖序列對(duì)組織位移進(jìn)行MRI檢查，通過后處理獲得相位圖，用反演重組算法計(jì)算彈性系數(shù)，獲得其在組織內(nèi)部的空間分布圖。MRE被認(rèn)為是目前對(duì)肝纖維化分期診斷效能最高的無創(chuàng)性評(píng)估方法。多項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用MRE診斷肝纖維化各期的 AUC 分別為：F1為 0.84～0.95；F2為 0.88～0.98；F3 為 0.93～0.98；F4 為 0.92～0.99，其總體診斷效能優(yōu)于超聲彈性成像[16,17]。此外，與超聲彈性成像技術(shù)相比，MRE有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：首先，它不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個(gè)肝臟，對(duì)其進(jìn)行全面評(píng)估，避免了抽樣誤差；其次，實(shí)施MRE時(shí)還可添加其他MRI技術(shù)對(duì)腹部臟器進(jìn)行全方位、一站式檢查；再次，MRE相對(duì)不受患者腹水和肥胖等因素的影響，對(duì)操作者的依賴性也較低。然而，MRE的實(shí)現(xiàn)需要配備額外的硬件，極大地限制了MRE的普及與應(yīng)用。目前，國(guó)內(nèi)僅數(shù)家醫(yī)院可進(jìn)行MRE檢查。此外，MRE的檢查相對(duì)耗時(shí)，檢查費(fèi)用也較超聲昂貴。

總之，影像學(xué)技術(shù)的長(zhǎng)足發(fā)展為無創(chuàng)性評(píng)估各類肝臟疾病提供了更多的角度和選擇，不同的影像學(xué)技術(shù)各有其優(yōu)勢(shì)和局限性，多種影像學(xué)模態(tài)和技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，可以發(fā)揮不同技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)彼此的不足，為評(píng)估肝臟的各種病理學(xué)改變帶來新的機(jī)遇。