張?zhí)鹛?王惠琴

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,陜西 咸陽712000)

COPD(慢性阻塞性肺疾病)在臨床上屬于一種氣流受限疾病,該疾病的病因在于患者的肺部存在持續(xù)性的炎癥,對氣道也有不良影響產(chǎn)生,但是目前對于病因的發(fā)生機(jī)制并沒有定論,已經(jīng)存在的可能病因有細(xì)胞凋亡學(xué)說、氧化失衡學(xué)說以及氣道慢性炎癥學(xué)說等。近年來,COPD的發(fā)病率逐漸升高,嚴(yán)重威脅患者生命健康,因此探討患者病情發(fā)生發(fā)展的影響因素有重要的臨床價值。

目前已有的研究結(jié)果顯示,COPD患者體內(nèi)T細(xì)胞增多明顯,大部分為CD8＋T細(xì)胞,集中在肺實(shí)質(zhì)和外周血中,氣道中也部分存在,而與此同時急重癥患者的CDT4＋細(xì)胞的數(shù)量增多,所以CDT4＋/CD8＋顯著下降,患者也因此導(dǎo)致免疫力低下,各項(xiàng)功能紊亂[1]。繼而許多學(xué)者發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞和COPD的發(fā)病機(jī)制息息相關(guān),抑制單個的趨化因子活動就能對炎癥產(chǎn)生抑制作用,可以輔助治療COPD[2]。

1 COPD與淋巴細(xì)胞趨化因子的關(guān)系

COPD的發(fā)病機(jī)制是多因素相互作用,慢性氣道炎癥中,許多的炎癥細(xì)胞及各類相關(guān)細(xì)胞共同作用導(dǎo)致肺泡壁的數(shù)量逐漸減少,中性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞的數(shù)目反而增多,這些都對肺臟產(chǎn)生相應(yīng)的損傷[3]。另外有調(diào)查[4]發(fā)現(xiàn)在COPD患者的肺實(shí)質(zhì)、外周血還有氣道的周圍都發(fā)現(xiàn)了同一種介質(zhì),間接說明T細(xì)胞各類亞群和作為趨化因子的XCL1之間有重要的關(guān)系并值得深入研究。

在COPD炎癥發(fā)作時,XCL1能夠通過作用于Fas/Fas L使CD4＋/CD8＋失衡,在急性COPD患者的外周血檢查時發(fā)現(xiàn)XCL1的檢測結(jié)果高于病情穩(wěn)定的患者,表明患者受到感染后,嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞被大量激活,釋放出XCL1與其受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng),對炎癥細(xì)胞的激活產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔?整個炎癥過程被放大進(jìn)行。穩(wěn)定期的COPD患者的外周血中發(fā)現(xiàn)的XCL1含量低于急性患者但是仍然高于正常值,由此說明XCL1對整個炎癥過程起作用,患者外周血均被CD8＋T細(xì)胞所包繞,表明XCL1是炎癥反應(yīng)中的重要趨化因子[5]。

XCLl目前被認(rèn)為是發(fā)揮重要作用的T細(xì)胞生長因子,對機(jī)體的免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié),降低IL-2等因子的細(xì)胞含量,主要作用如下：1)有誘導(dǎo)作用,使各種殺傷細(xì)胞分化成自然殺傷細(xì)胞(NK)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)等,同時加強(qiáng)殺傷分子的效應(yīng)[6]；2)促進(jìn)T細(xì)胞增殖；3)促進(jìn)顆粒酶以及穿孔素的表達(dá),增強(qiáng)CDS＋T細(xì)胞的殺傷力,增強(qiáng)其對靶細(xì)胞的作用；4)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生各類因子,如集落刺激因子和腫瘤壞死因子等；5)刺激B細(xì)胞加強(qiáng)增殖能力,分化出漿細(xì)胞進(jìn)一步分泌球蛋白[7]。

呼吸道感染是COPD患者爆發(fā)疾病的最主要根源,固有免疫在致病微生物入侵呼吸道時被激活,同時巨噬細(xì)胞開始進(jìn)行吞噬,一方面將病原微生物吞入細(xì)胞,另一方面釋放各類細(xì)胞因子使其同時激活并增殖分化CD4＋、CD8＋等T細(xì)胞,對CD4＋T細(xì)胞而言產(chǎn)生的效應(yīng)物為IL-2,IL-2的增加可以促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞的增殖,還可以對CD4＋T細(xì)胞的分化產(chǎn)生正反饋,將整個過程放大然后循環(huán)[8]。有研究[9]報道,急性COPD患者的外周血中IL-2的含量要高于穩(wěn)定期患者,穩(wěn)定期患者的IL-2含量也高于正常值,表明IL-2在COPD的氣道炎癥中也發(fā)揮著一定的作用。IL-2是一種抗炎癥的分子,能夠?qū)ψ匀粴?xì)胞產(chǎn)生作用,通過誘導(dǎo)使其分化并產(chǎn)生能夠激活T細(xì)胞的各類因子,促進(jìn)細(xì)胞免疫進(jìn)一步產(chǎn)生。XCL1對CD4＋T細(xì)胞增殖和IL-2分泌有抑制作用[10]。在干預(yù)實(shí)驗(yàn)[11]中發(fā)現(xiàn),盡管IL-2能夠在整個免疫過程中促進(jìn)COPD急性患者XCL1的表達(dá),但在單獨(dú)培養(yǎng)時,IL-2的產(chǎn)生量對XCL1的表達(dá)呈負(fù)反饋,這種現(xiàn)象在急性患者和穩(wěn)定期患者的培養(yǎng)液中都存在?？赡苁羌毙訡OPD患者在受到感染、缺氧或者其他突發(fā)狀況時氣道產(chǎn)生了不良反應(yīng),位于氣道內(nèi)的炎癥細(xì)胞密度增加,釋放的各類因子也更加密集,相互間發(fā)生了作用,對整個免疫產(chǎn)生了不良影響,放大了各類炎癥的實(shí)際反應(yīng),只有在單獨(dú)培養(yǎng)各類因子時,這種相互抑制現(xiàn)象才得以表現(xiàn),證明了XCL1作為趨化因子推動了整個免疫過程的進(jìn)行,降低了IL-2的表達(dá)水平,使CD4＋T細(xì)胞的分泌減少,細(xì)胞免疫的水平受到影響,總體的功能和作用下降[12]。COPD患者容易反復(fù)被感染,究其原因是IL-2的水平過低,保護(hù)性能下降,破壞了CD4＋/CD8＋的比例,無法抵制XCL1發(fā)揮的反向作用,細(xì)胞免疫不斷受到損害,最終導(dǎo)致COPD患者在發(fā)生急性感染時嚴(yán)重程度升高,下呼吸道感染概率變大,反復(fù)感染次數(shù)變多,各種并發(fā)癥同時出現(xiàn),只能利用呼吸機(jī)維持呼吸[13]。有研究[14]表明,陽性球菌的細(xì)胞壁上存在一種脂磷壁酸能夠引起免疫系統(tǒng)的紊亂,這個機(jī)制與XCL1有密切的關(guān)聯(lián),但具體的機(jī)制有待進(jìn)一步詳查。

2 Th17/Treg細(xì)胞在COPD患者免疫系統(tǒng)中的作用

初始的T細(xì)胞分化出了CD4＋T的兩種亞型,一種是Treg細(xì)胞,另一種是Th17細(xì)胞,二者分化出類似的結(jié)構(gòu),具有相反的功能,與Th1細(xì)胞間的平衡類似,破壞Treg/Th17細(xì)胞之間的平衡有利于細(xì)胞免疫的穩(wěn)定,對各類炎癥的疾病治療也有好處[15]。Treg細(xì)胞可以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),有“職業(yè)性抑制性T細(xì)胞”的稱謂,能夠通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)免疫功能,改善免疫耐受[16]。Th17能夠特異性分泌IL-17細(xì)胞因子,一般對氣道上皮細(xì)胞的誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)揮作用,可以凝集大量的中性粒細(xì)胞于肺組織中,利于免疫反應(yīng)的進(jìn)行。正常情況下,Treg/Th17細(xì)胞處在一種平衡的狀態(tài),為維持機(jī)體的免疫機(jī)制而共同起作用；而當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài),Treg/Th17細(xì)胞的平衡會被打破,繼而導(dǎo)致人的身體出現(xiàn)各種不同程度的免疫反應(yīng),例如自身免疫疾病、腫瘤、各類感染等[17]。近年來出現(xiàn)了一種假說：COPD進(jìn)行自身免疫,與長期的吸煙有關(guān)[18],引起了大眾的關(guān)注。

急性COPD患者體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量較高,COPD穩(wěn)定期患者以及和正常人體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量較低,表明急性COPD炎癥患者受Treg的影響較大,當(dāng)炎癥發(fā)展的較為劇烈時,通過負(fù)反饋的免疫調(diào)節(jié)可以使Treg細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)程,降低病情的嚴(yán)重程度[19]。在COPD患者的外周血中發(fā)現(xiàn)急性患者的IL-17水平更高,這說明IL-17對COPD患者的整個免疫過程都有一定作用,在COPD急性期還可能存在某種微環(huán)境對于Ter g細(xì)胞的分化非常有利,與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),所以Th17細(xì)胞及其產(chǎn)生的IL-17分子共同促進(jìn)了COPD的病程發(fā)展[20]。研究證明,Treg/Th17平衡處于不斷的變化之中,尤其是在COPD患者的氣道當(dāng)中,此平衡會往與Th17相同的方向發(fā)生偏移,增強(qiáng)炎癥的抑制作用[21]。諸多指標(biāo)對COPD不同時期的病情程度進(jìn)行了測評,比如血細(xì)胞的比例、血沉以及免疫球蛋白和肺功能等[22]。COPD患者在各個時期均有異常細(xì)胞的分泌物被檢出,但是并未發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的含量或者IL-17與異常分泌物的各項(xiàng)指標(biāo)有相關(guān)之處,可能是因?yàn)門reg細(xì)胞和IL-17因子在體內(nèi)共同作用時有著較為復(fù)雜的反應(yīng)機(jī)制,受多種因子影響同時和多種因子之間都有關(guān)聯(lián)[23]。Treg的功能表明,正常情況下Treg細(xì)胞的數(shù)量在COPD患者的體內(nèi)明顯減少,急性COPD患者的外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量偏高,升高的細(xì)胞一定程度上喪失了自身的調(diào)節(jié)功能,減弱了患者的自身免疫力,所以COPD患者進(jìn)行免疫活動時會受到Treg/Th17平衡的影響[24]。

3 Fas/FasL在COPD患者各個時期的意義

Fas L是Fas的配體,二者結(jié)合形成的復(fù)合物可以使caspase-8酶原激活,產(chǎn)生的caspase-8可以進(jìn)一步啟動下一步反應(yīng)生成各種效應(yīng)物,從而產(chǎn)生一個級聯(lián)放大的效應(yīng)引起細(xì)胞凋亡[25]。Fas/Fas L發(fā)揮效應(yīng)需要一個傳導(dǎo)通路,而T細(xì)胞對于凋亡的調(diào)控作用可以滿足這一需求。有研究[26]發(fā)現(xiàn)急性COPD患者的血液中,CD4＋Fas L和CD4＋Fas的含量比平穩(wěn)期患者以及正常人的血清中含量高,且含量越高,對CD4＋的凋亡促進(jìn)作用就越明顯,所以T細(xì)胞的凋亡調(diào)控機(jī)制促進(jìn)了COPD患者CD4＋T的凋亡。另外,血清中還存在CD8＋Fas和CD8＋Fas L,其表達(dá)情況與CD8＋的凋亡沒有明顯的聯(lián)系,于是存在一種因子能夠抑制CD8＋的凋亡,由此進(jìn)一步推斷出COPD患者體內(nèi)存在多種信號通路誘導(dǎo)CD8＋凋亡[27]。

T淋巴細(xì)胞的凋亡機(jī)制非常復(fù)雜,雖然已知Fas/Fas L的信號通路對凋亡起主要的誘導(dǎo)作用,但是越來越多能夠激活caspase蛋白酶系統(tǒng)的新的信號通路被發(fā)現(xiàn),并且均能夠加快T淋巴細(xì)胞的凋亡過程[28]。于是要想進(jìn)一步揭示COPD患者的發(fā)病原因,就需要加強(qiáng)對COPD患者在各個病期內(nèi)位于不同的淋巴細(xì)胞亞群上的各類信號分子的研究,以及各種新信號通路的發(fā)掘[29]。

各種引起COPD發(fā)病的因素都是在共同發(fā)揮作用的同時還存在著相互間的作用,在已被證實(shí)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),哮喘患者的外周血T細(xì)胞會在氣道發(fā)生高反應(yīng)時降低自身比例[30]。如果此時應(yīng)用抗炎藥物,氣道的應(yīng)激反應(yīng)會受到抑制,外周血中T細(xì)胞的下降趨勢也會受到一定的控制,所以證實(shí)外周血的改變是受氣道或者是肺部T細(xì)胞聚集時的密集程度所影響的,由此推斷出COPD患者的炎癥細(xì)胞在聚集時也會導(dǎo)致外周血T細(xì)胞產(chǎn)生一系列的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中對受檢對象均進(jìn)行有創(chuàng)取材,實(shí)際操作難度較大,但是對于COPD的發(fā)生機(jī)制有進(jìn)一步更為深入的了解[31]。

綜上所述,在細(xì)胞凋亡發(fā)生時,會產(chǎn)生一系列的失衡作用,而這一作用能夠?qū)е卵装Y的加劇以及反復(fù)發(fā)作,同時還受患者自身營養(yǎng)條件的影響,所以,對于COPD患者,進(jìn)行具有營養(yǎng)支持的免疫療法是目前最合理的治療方式[32]。