1 病例介紹

病人,男,78歲,因“體檢發(fā)現(xiàn)左下肺占位2年余”入院。病人2015年6月1日體檢發(fā)現(xiàn)左下肺結(jié)節(jié),定期隨訪;2017年12月13日在外院查胸部CT示:左下肺占位,較2015年6月1日病灶增大,并于2018年1月12日在我院行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù),穿刺病理示:(左下肺)非小細(xì)胞肺癌,浸潤性腺癌伴腸形態(tài)學(xué)特征。2018年1月30日病人在江蘇省腫瘤醫(yī)院全麻下行“(左下)胸腔鏡下肺葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)”,術(shù)后恢復(fù)良好;手術(shù)病理示:左下肺緊鄰胸膜見2.5 cm×1.5 cm×1.5 cm腫塊,結(jié)節(jié)性腺癌,高-中分化,累及胸膜,結(jié)合免疫組化,考慮肺原發(fā)腸型肺腺癌(PAED),淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移。免疫組化染色:TTF-1(-),NapsinA(-),CDX-2(-),Villin(+++),CK20(+++),CK7(+++),PaX-8(-),Ki-67(+，5%～20%),Her-2(-),SATB-2(-)。術(shù)后病理分期為ⅠB期(AJCC第8版),建議定期隨訪觀察。既往史:病人2002年5月22日在江蘇省人民醫(yī)院行“右半結(jié)腸癌根治術(shù)”,術(shù)后病理示結(jié)腸腺癌Ⅱ級,潰瘍型,大小4 cm×4 cm×1 cm,侵及全層達(dá)漿膜外脂肪組織,由外向內(nèi)侵及小腸肌層,并于小腸可見癌結(jié)節(jié),大小約3 cm×3 cm×2.5 cm,切緣未見癌殘留,腸周淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移(2/19),組織標(biāo)本未行免疫組化染色,分期為T4N1M0 Ⅲ期,行術(shù)后常規(guī)輔助化療,定期隨訪;有高血壓病史30年,糖尿病病史15年,血壓血糖均控制良好。

2 討論

PAED是一種特殊類型的原發(fā)性肺腺癌,組織學(xué)特征及免疫表型部分類似于結(jié)直腸癌。Tsao等在1991年首次發(fā)現(xiàn)并描述了1例具有腸型分化特征的原發(fā)性肺腺癌。據(jù)Inamura等[2]報(bào)道,PAED較為罕見,其發(fā)病率僅占肺腺癌的0.6%(7/1041)。

2011年,由國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)、美國胸科學(xué)會(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(ESR)公布的肺癌國際多學(xué)科分型以及最新的WHO肺癌分型中首次將PAED列為肺腺癌的特殊類型。PAED定義為:組織中需由>50%腸型分化特征的細(xì)胞組成;并與結(jié)直腸癌相比,它們具有一些組織形態(tài)學(xué)(具有中心壞死的腺體模式)和免疫表型方面的相似性(至少表達(dá)1個(gè)腸型標(biāo)記,如CDX2、CK20、MUC2)[3-4]。

尾側(cè)型同源轉(zhuǎn)錄因子-2(caudal type homeobox transcription factor-2,CDX-2)、細(xì)胞角蛋白-7(cytokeratin 7,CK-7)、CK-20、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、Napsin A、MUC2等免疫組化標(biāo)記有助于原發(fā)性肺腺癌及肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌的鑒別。其中,CDX-2、CK-20、MUC2、Villin是常見的腸特異性的免疫蛋白,在結(jié)直腸腺癌細(xì)胞中均呈不同程度的陽性染色,可陽性表達(dá)于大部分的PAED中,但原發(fā)性肺腺癌則染色陰性[2]。Nottegar等[5]回顧性分析46例PAED,CDX-2、CK-20、MUC2及Villin陽性表達(dá)率分別為100%、32.6%、32.6%和76.1%。但也有少數(shù)陰性的報(bào)道,Yousem[6]報(bào)道的6例原發(fā)性PAED中CDX-2均表達(dá)陰性。

CK-7、TTF-1、Napsin A是診斷原發(fā)性肺腺癌的特異性標(biāo)記,在大部分PAED中表達(dá)陽性,其中CK-7表達(dá)陽性率可達(dá)100%,在肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中則表達(dá)缺失[2,6]。但在2010年,Hatanaka等[7]報(bào)道了1例CK-7陰性表達(dá)的PAED病人;Zhao等[8]研究結(jié)果也顯示了CK-7、TTF-1、Napsin A在PAED病人中也可能不表達(dá)。

另外,Matsushima等[9]研究發(fā)現(xiàn)特異AT 序列結(jié)合蛋白-2(special AT-rich sequence-blinding protein-2, SATB-2)也是鑒別原發(fā)性PAED和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效標(biāo)志物,SATB-2在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的陽性率達(dá)100%,而在原發(fā)性PAED的陽性率僅為13%。

本例病人的癌組織呈高柱狀,胞質(zhì)豐富,腺管樣排列。免疫組化染色顯示TTF-1、NapsinA、CDX-2、SATB-2均為陰性,而CK-20、CK-7、Villin表達(dá)陽性,癌組織同時(shí)表達(dá)了原發(fā)性肺腺癌的特異性免疫標(biāo)記(CK-7)和腸型分化特征的免疫標(biāo)記(CK-20和Villin),并結(jié)合組織學(xué)特征可診斷為PAED。

本例病人既往有結(jié)腸癌病史16年,此次肺部腫瘤手術(shù)病理診斷為原發(fā)性PAED,為雙原發(fā)腫瘤。PAED伴發(fā)原發(fā)性腸癌的病例極為罕見,通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)僅有1例報(bào)道[10]。臨床上鑒別PAED與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有相當(dāng)重要的意義,尤其是在有腸癌病史的病人,因?yàn)閮烧叩闹委煼桨讣邦A(yù)后均不同。本例若考慮腸癌肺轉(zhuǎn)移,則為晚期腸癌病人,這類病人的預(yù)后相對較差,5年生存率不到20%,治療手段以全身化療為主。同時(shí)研究表明結(jié)腸癌根治術(shù)后8年的復(fù)發(fā)率<0.5%[11],并隨著時(shí)間的延長,這一概率逐漸降低;該病人腸癌根治術(shù)后16年,腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性極小。結(jié)合病理及免疫組化,該病人診斷為原發(fā)性PAED,術(shù)后分期ⅠB期(AJCC第8版),ⅠB期肺癌病人的5年生存率在68%～73%[12]。因此,我們根據(jù)非小細(xì)胞肺癌診治指南推薦選擇術(shù)后隨訪觀察。

綜上所述,PAED是一類罕見的肺腺癌獨(dú)立亞型,其診斷依賴組織學(xué)特征及免疫表型,并結(jié)合詳盡的臨床病史。此外,目前尚不清楚PAED是否具有獨(dú)特的分子特征,關(guān)于分子形態(tài)學(xué)及生物學(xué)行為的信息尚不統(tǒng)一,都是基于一些個(gè)案報(bào)道。