衰老是指個體隨著時間的推移,在生命后期受基因的精確調(diào)控而引起全身器質(zhì)性和功能性衰退的漸進(jìn)過程,發(fā)生在生物體的整體水平、組織細(xì)胞水平及分子水平。關(guān)于衰老及衰老相關(guān)疾病的研究是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)話題。

1 衰老與細(xì)胞周期

細(xì)胞衰老是細(xì)胞的一種應(yīng)激反應(yīng),指可增殖細(xì)胞在信號通路的調(diào)控下脫離細(xì)胞周期,并喪失應(yīng)對生長因子或有絲分裂原的增殖能力而進(jìn)入一種相對穩(wěn)定的狀態(tài),這一過程通常是不可逆的,其形態(tài)學(xué)改變表現(xiàn)為細(xì)胞扁平、脹大。調(diào)控細(xì)胞衰老的信號通路有很多,目前研究最多的是p53-p21和p16-Rb兩條經(jīng)典通路。p21抑制細(xì)胞生長是通過抑制細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)阻斷Rb和E2F磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。p16通過抑制細(xì)胞周期蛋白和CDK構(gòu)成的復(fù)合物對Rb蛋白的磷酸化,從而抑制結(jié)合E2Fs轉(zhuǎn)錄因子,抑制DNA復(fù)制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。在衰老細(xì)胞中β-半乳糖苷酶活性增加可引起細(xì)胞周期阻滯,使p53、p21和p16等細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)表達(dá)增多,從而促進(jìn)衰老的發(fā)生。衰老細(xì)胞在組織內(nèi)不斷累積增加,同時還能限制干細(xì)胞的再生潛能,引起機(jī)體衰老。

2 衰老與細(xì)胞自噬

衰老是隨著時間的推移,細(xì)胞清除代謝產(chǎn)物的功能下降,逐漸出現(xiàn)分子、細(xì)胞、組織和器官損傷的不斷累積,細(xì)胞修復(fù)受損機(jī)制障礙,導(dǎo)致整體功能逐漸減退和生理紊亂。自噬是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)分解受損及喪失功能的細(xì)胞器或蛋白依賴溶酶體對其進(jìn)行降解并使能量循環(huán)利用,協(xié)助細(xì)胞抵抗損傷的一種代謝途徑,在維持細(xì)胞更新和良好狀態(tài)以及促進(jìn)細(xì)胞生存方面發(fā)揮重要的作用。自噬功能一般隨著年齡的增長而降低,許多年齡相關(guān)性疾病都伴隨著自噬功能異常,自噬能通過改善蛋白質(zhì)和線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)而延緩器官退化,延長壽命,因而自噬在衰老以及衰老相關(guān)的病理生理過程中具有重要地位。細(xì)胞衰老和細(xì)胞自噬均是細(xì)胞適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制,兩者之間存在多種共同的信號通路以及緊密的交互作用。細(xì)胞自噬可調(diào)節(jié)衰老的進(jìn)程,細(xì)胞自噬水平的下降可加速機(jī)體衰老的發(fā)生。同時,細(xì)胞發(fā)生衰老時其自噬功能亦會下降,老年人群與年輕人群相比,多種自噬基因的表達(dá)減弱。此外,適度上調(diào)細(xì)胞自噬水平有利于延緩細(xì)胞衰老,但過度的細(xì)胞自噬卻能通過吞噬降解正常的蛋白而加速細(xì)胞衰老。細(xì)胞自噬還能減少細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集,從而減少阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。因此調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬對于緩解多種老年性疾病具有重要意義,有望成為一個抗衰老的策略。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是引起細(xì)胞衰老的主要誘因之一。機(jī)體在進(jìn)行有氧代謝的過程中，細(xì)胞內(nèi)可產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species, ROS),包括羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫(H2O2)等。體內(nèi)ROS的水平與細(xì)胞壽命呈負(fù)相關(guān),當(dāng)ROS水平超過其抗氧化能力時,可與細(xì)胞內(nèi)的脂類、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)并產(chǎn)生氧化物或過氧化物,引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞、通透性改變,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。另一方面,ROS通過激活p38MAPK上調(diào)p16,導(dǎo)致細(xì)胞衰老。此外,高水平的ROS還能直接損傷細(xì)胞內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等,引起DNA損傷應(yīng)答，激活其他衰老相關(guān)信號通路,引起細(xì)胞衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

4 端粒與端粒酶

端粒是真核細(xì)胞染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),由串聯(lián)重復(fù)的DNA序列組成,其功能是阻止染色體降解、融合和重組,維持染色體的穩(wěn)定性和基因的完整性。端粒學(xué)說認(rèn)為,正常人體細(xì)胞每分離1次,端粒就會丟失50～300個堿基對,并且端粒細(xì)胞不能完全復(fù)制,隨著細(xì)胞的分裂,端粒會不斷縮短,端粒的長度直接決定細(xì)胞的分裂次數(shù),當(dāng)端?？s短到一定程度時其保護(hù)性功能喪失,編碼區(qū)基因被破壞,染色體發(fā)生降解和融合,引起細(xì)胞衰老。同時,當(dāng)端?？s短到臨界值后還會引起DNA損傷應(yīng)答,同時出現(xiàn)DNA損傷應(yīng)答蛋白和磷酸化的組蛋白γ-H2AX,這些蛋白通過活化ATM、AT-Rad3相關(guān)蛋白激活p53,引起G1/S期細(xì)胞周期停滯,細(xì)胞出現(xiàn)衰老,稱為細(xì)胞復(fù)制性衰老。研究顯示,端粒酶異位表達(dá)可維持端粒足夠的長度而防止細(xì)胞出現(xiàn)復(fù)制性衰老,但由于人體細(xì)胞不能表達(dá)端粒酶,因而無法應(yīng)對DNA損傷引起的復(fù)制性衰老。有研究顯示,敲除p53基因可避免由端粒縮短引起的衰老。目前關(guān)于端粒的研究是科學(xué)家研究的熱點(diǎn),已證實(shí)與人類壽命密切相關(guān),是細(xì)胞老化的生物鐘,端粒長度已成為老年人健康和預(yù)測疾病的一項生物學(xué)指標(biāo)。

5 免疫衰老與炎性衰老

免疫衰老屬于個體衰老的常見生物現(xiàn)象,是指隨著年齡的增長,機(jī)體免疫功能下降引起進(jìn)行性的免疫缺陷,導(dǎo)致機(jī)體對病原微生物的抵抗力下降,對感染和接種疫苗的應(yīng)答能力減弱,使老年人發(fā)病率和死亡率增加，生活質(zhì)量下降。免疫衰老是由基因嚴(yán)格調(diào)控的,對適應(yīng)性免疫功能與天然免疫功能均有影響,表現(xiàn)為細(xì)胞免疫和體液免疫功能下降,適應(yīng)性免疫與固有免疫年齡相關(guān)性改變,目前關(guān)于其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。老年人常見的感染性疾病、惡性腫瘤以及自身免疫性疾病等均與免疫衰老引發(fā)的免疫系統(tǒng)功能下降有關(guān)。機(jī)體長期暴露于病原體引起免疫微環(huán)境改變與免疫功能喪失、端粒長度縮短與端粒酶活性下降、ROS對細(xì)胞內(nèi)DNA的損傷等因素均參與免疫衰老的發(fā)生。由于免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)脆弱,使其容易遭受氧化應(yīng)激等損傷而出現(xiàn)免疫炎性衰老。有研究顯示,氧化應(yīng)激-炎癥-衰老是引起免疫衰老最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。通過對免疫衰老的細(xì)胞和分子生物學(xué)改變進(jìn)行研究,闡明免疫系統(tǒng)在機(jī)體衰老進(jìn)程中的變化,有助于從免疫角度對抗衰老,延緩免疫老化。

總之,衰老是受遺傳和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜生物學(xué)過程,與多種年齡相關(guān)性疾病均相關(guān)。研究衰老的發(fā)生機(jī)制,有助于延緩衰老的發(fā)生,針對衰老相關(guān)疾病制定預(yù)防和治療的具體措施,從根本上減少衰老相關(guān)疾病的發(fā)生,對于改善人群健康、提高生活質(zhì)量具有重要意義。