張博陽，劉鵬飛，王楠楠，王宇彬，劉如晨，王葛，謝秀峰，袁海鳳，唐海紅， 趙力，陳韻岱，宋康興，唐熠達，郭成軍，李運田，馬志敏，王顯，黃黨生，王守力，李田昌

心房顫動（房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常，其患病率隨著年齡的增長而增高。約有30%的房顫患者合并有冠心病[1-3]，有研究表明，接受冠狀動脈支架置入術的患者中，有5%同時合并有房顫[4,5]。無論是房顫或是冠心病，都需要進行抗栓治療。不同的是，房顫的抗栓重點在于抗凝，冠心病的抗栓重點在于抗血小板。三聯(lián)抗栓治療會增加出血的風險[6]。歐美指南對治療方案頻繁更新，如何用藥仍存在爭議，缺乏臨床循證醫(yī)學的證據(jù)，目前中國并無相關指南明確指導此類患者的治療。本研究是一項多中心大樣本的回顧性研究，旨在明確目前國內(nèi)高齡房顫合并急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者冠狀動脈支架置入術后抗栓治療策略，探討不同治療方案的安全性和有效性，為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

研究對象：本研究為多中心的回顧性研究，隨機選取了包含北京安貞醫(yī)院、阜外醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、海軍總醫(yī)院等在內(nèi)的北京市12家有經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）資質并且年收治PCI不少于100例的醫(yī)院的患者，通過檢索電子病案庫，根據(jù)ICD編碼列出所有PCI術的病例。納入標準為：（1）2010-01-1至2015-01-01期間入院；（2）出院診斷為房顫或有房顫病史；（3）年齡＞75歲；（4）入院當次行PCI術。排除標準為：（1）瓣膜性房顫患者；（2）患有惡性腫瘤者；（3）妊娠。 最終共有467例患者符合條件。

分組：共納入467例患者，按照治療方案分為二聯(lián)用藥組（n=450）和三聯(lián)用藥組（n=17）。

資料收集：根據(jù)病案詳細記錄患者的基本信息、病史、生化檢驗以及用藥情況等，包括年齡，性別，身高，體重，心率，高血壓、糖尿病史，吸煙、飲酒史，血紅蛋白濃度、心肌酶等指標。

各類評分：由專業(yè)的數(shù)據(jù)錄入人員根據(jù)統(tǒng)一的評分標準分別進行GRACE評分、CRUSADE評分、HAS-BLED評 分、CHADS2評 分、CHA2DS2-VASc評分。

隨訪主要終點事件：主要由專人通過查閱患者多次住院期間病史資料及門診記錄，出院后通過電話隨訪，記錄患者不良事件的發(fā)生，包含主要不良心血管事件（MACCE）和出血事件。主要的MACCE包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中（短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血）和靶血管重建（溶栓、冠狀動脈支架術、冠狀動脈旁路移植術）。出血事件根據(jù)歐美出血學術研究會提出的統(tǒng)一定義分類（BARC標準）[7,8]：2型定義為小出血，3型及以上定義為大出血。應用Kaplan-Meier法生存分析三聯(lián)用藥組與二聯(lián)用藥組的總MACCE、死亡以及出血的發(fā)生率，采用Log-rank檢驗。

治療措施：兩組在入院和出院后都常規(guī)使用阿司匹林等抗血小板，華法林等抗凝，阿托伐他汀等調脂以及β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等治療。

統(tǒng)計學分析方法：采用SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)的處理分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)來表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法生存曲線來分析事件的發(fā)生率，采用Logrank法進行檢驗。所有數(shù)據(jù)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者的基線資料比較（表1）：兩組比較除年齡和卒中、出血史差異有統(tǒng)計學意義外（P均＜0.05），余各項指標差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術。1 mmHg=0.133 kPa

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兩組患者的抗栓治療方案情況（表2）：（1）二聯(lián)用藥組（阿司匹林+替格瑞洛、阿司匹林+氯吡格雷、氯吡格雷+華法林、西洛他唑+氯吡格雷）450例（96.36%），平均用藥時間（12.15±2.44）個月；（2）三聯(lián)用藥組（包括阿司匹林+氯吡格雷+華法林）17例（3.64%），平均用藥時間（5.41±3.59）個月。二聯(lián)用藥組和三聯(lián)用藥組患者的平均用藥時間比較差異有統(tǒng)計學意義（采用獨立樣本的t檢驗，t=7.68，P=0.000）。

兩組患者的其他用藥情況（表3）：兩組其他用藥比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

兩組患者的各類評分結果：467例患者中，CHADS2評分≥2分的共435例，占93.15%，CHA2DS2-VASc評分≥2分的共467例，占100%。三聯(lián)用藥組與二聯(lián)用藥的評分相比較，GRACE評分、CRUSADE評 分、HAS-BLED評 分、CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。由表4可見，HAS-BLED評分≥3分（出血高危）患者全部使用二聯(lián)抗栓治療，而HASBLED＜3分（出血低危）的患者共338例，其中僅5.03%（17例） 使用了三聯(lián)抗栓治療。

表2 兩組患者的抗栓治療方案情況［例（%）］

表3 兩組患者的其他用藥情況［例（%）］

表4 兩組患者的各類評分結果［例（%）］

MACCE的發(fā)生情況：實際隨訪448例，失訪19例，隨訪率為95.93%。（1）MACCE：二聯(lián)用藥組發(fā)生128例（28.44%），三聯(lián)用藥組發(fā)生6例（35.29%，P=0.598）；（2）全因死亡：二聯(lián)用藥組80例（17.78%），三聯(lián)用藥組3例（17.65%，P=0.766)；（3）非致死性心血管事件：二聯(lián)用藥組發(fā)生26例（5.78%），三聯(lián)用藥組發(fā)生1例（5.88%，P=0.293)，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。

出血事件的發(fā)生率：三聯(lián)用藥組患者中有3例發(fā)生了出血事件，占17.65%，其中顱內(nèi)出血1例，皮膚黏膜出血1例，鼻出血1例；二聯(lián)用藥組患者中有33例發(fā)生了出血事件，占7.33%，其中顱內(nèi)出血3例，消化道出血12例，皮膚黏膜出血7例，口腔出血4例，鼻出血3例，眼底出血2例，其他出血3例。

Kaplan-Meier生存分析結果（圖1）: 總的MACCE（Log-rank P=0.31）、死亡事件（Log-rank P=0.86），二聯(lián)用藥組與三聯(lián)用藥組的生存曲線比較差異無統(tǒng)計學意義，而出血事件三聯(lián)用藥組的風險高于二聯(lián)用藥組（Log-rank P=0.01）。

圖1 兩組患者的死亡（2A）、MACCE（2B）、出血事件（2C）的Kaplan-Meier曲線分析結果

3 討論

我國老年人房顫的發(fā)生率隨人口老齡化呈直線增長趨勢， 65歲以上人群的房顫患病率為6%，80歲以上的老年人群中，房顫的患病率達9%[9-12]。約有30%房顫患者合并冠心病，這些患者進行PCI術后，需要服用阿司匹林與氯吡格雷或替格瑞洛抗血小板。根據(jù)房顫抗凝治療中國專家共識[13]、歐洲心臟病學會（ESC）以及美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）的房顫指南，當患者的CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分≥2分時，需要行口服抗凝劑治療。同時服用抗血小板和抗凝藥物則會增加出血風險，引發(fā)出血并發(fā)癥[14,15]。

針對房顫合并置入支架后患者的抗栓治療策略， 2007年ACC/AHA指南建議，應給予華法林+低劑量阿司匹林+氯吡格雷，國際標準化比值（INR）控制在2.0～2.5。2009年的WOEST 試驗證實二聯(lián)用藥比三聯(lián)用藥的總出血并發(fā)癥減少（P＜0.001），二聯(lián)用藥組1年次要臨床終點（包括死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率降低50%（P=0.025）[16,17]。2011年美國心臟病學會基金會（ACCF）/AHA/美國心律學會（HRS）房顫治療指南[18]提出，裸金屬支架置入患者應用三聯(lián)治療1個月，雷帕霉素洗脫支架3個月，紫杉醇洗脫支架置入者將三聯(lián)方案應用至6個月，病情穩(wěn)定可在1年后長期單用華法林治療。ESC 2012指南推薦，裸金屬支架置入后的患者至少使用1個月的三聯(lián)療法，藥物洗脫支架至少使用3個月[19]，之后接著使用口服抗凝劑加氯吡格雷或阿司匹林的二聯(lián)治療。2015年ESC指南[20]指出：出血風險較低的患者都應該使用三聯(lián)抗栓治療持續(xù)6個月，6個月后換用二聯(lián)治療，1年后，使用單一抗血小板治療至終身，而對于出血高風險的人群，應縮短三聯(lián)用藥時間至4周，然后持續(xù)使用雙聯(lián)治療至1年后，改用單一抗血小板治療持續(xù)服用終身。

盡管指南將三聯(lián)用藥作為推薦，但是本研究發(fā)現(xiàn)，在高齡的人群中，北京的醫(yī)院并沒有廣泛使用三聯(lián)治療，給予三聯(lián)抗栓方案的只有17例，只占到了3.64%，而二聯(lián)用藥組共450例，占96.36%；在高齡患者中，北京目前仍以二聯(lián)治療方案為主。在HAS-BLED評分≥3分的出血高危患者中，沒有一例使用三聯(lián)治療方案，說明目前北京醫(yī)院對于三聯(lián)用藥使用十分謹慎，這一方面可能與中國并沒有指南明確指導該如何使用三聯(lián)藥物有關，另一方面考慮到這些HAS-BLED＞3分的患者屬于出血高風險人群，為了防止出現(xiàn)出血并發(fā)癥，所以不選擇三聯(lián)治療。在高齡ACS合并非瓣膜病性房顫（NVAF）行PCI術的患者中，三聯(lián)用藥組與二聯(lián)用藥組的死亡風險及MACCE風險相比較并無統(tǒng)計學差異，而三聯(lián)用藥組的消化道出血事件發(fā)生率更高，研究結果與WOEST試驗結果相同。高齡人群的年齡為＞75歲，根據(jù)CHA2DS2-VASc評分，年齡＞75歲計2分，根據(jù)ESC及ACC/AHA的指南，＞2分的房顫患者都需要口服抗凝藥，即這部分患者應當全部使用三聯(lián)抗栓，但是，我們的研究發(fā)現(xiàn)，僅有17例患者使用三聯(lián)治療方案，使用三聯(lián)治療的比例十分低。此外，三聯(lián)用藥組與二聯(lián)用藥組相比較，MACCE發(fā)生率及死亡的發(fā)生率并無差異，但是三聯(lián)用藥組的消化道出血發(fā)生率高于二聯(lián)用藥組。

總之，在年齡＞75歲的患者中，三聯(lián)治療的比例過低；在出血高?；颊咧校瑹o一例使用三聯(lián)治療，在出血低危患者中，三聯(lián)的使用率也僅有5.03%，二聯(lián)治療仍是目前北京各大醫(yī)院的主要治療策略；三聯(lián)用藥組與二聯(lián)用藥組相比，MACCE發(fā)生率及死亡率無差異，但是三聯(lián)用藥組的消化道出血的發(fā)生率較二聯(lián)用藥組高。

研究的局限性：（1）回顧性研究本身具有一定的局限性，是現(xiàn)況分析,不能事先確定研究入組人數(shù)，所以導致收集的樣本數(shù)目有限，三聯(lián)用藥組的病例數(shù)僅有17例，故研究結論具有相對性；且另有3例使用氯吡格雷單一抗血小板治療，其中2例患者出血，1例為阿司匹林過敏，故停用二聯(lián)治療，由于例數(shù)較少，未進行統(tǒng)計分析研究。（2）納入的患者同時合并其他疾病，如高血壓、糖尿病等，同時服用多種藥物，由于倫理的限制無法停用，不能排除這些因素的影響；（3）由于本研究的時間跨度較大，患者的INR測量并無統(tǒng)一的測量時間，故無法分析INR值對于患者的影響。

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