程歡隋聰張琦王斯晟

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoralhead，ONFH）是好發(fā)于青壯年的骨科常見難治性疾病。目前尚未能有一種理論能夠完全闡釋清楚 ONFH發(fā)病的機(jī)制，但各種情況造成的股骨頭內(nèi)血供丟失被認(rèn)為是主要發(fā)病因素。ONFH所發(fā)生的一系列關(guān)節(jié)繼發(fā)病理改變，都是由缺血后發(fā)生骨壞死，致使股骨頭骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，承重能力丟失而導(dǎo)致的[1]。引起ONFH的病因多種多樣。較為常見的分為創(chuàng)傷性因素以及非創(chuàng)傷性因素。創(chuàng)傷性大多數(shù)是由髖關(guān)節(jié)脫位及股骨頸骨折引起，而非創(chuàng)傷性因素中，過量的酒精攝入以及大劑量激素性藥物的應(yīng)用占多數(shù)。從流行病學(xué)來看，ONFH多發(fā)于20至50歲。非創(chuàng)傷性因素引起的ONFH中雙側(cè)起病的患者占半數(shù)以上。其發(fā)病率男女比例約為4∶1[2]。股骨頭壞死早期僅有輕微癥狀或無自覺癥狀，往往不易引起患者的注意和醫(yī)師的重視。待到疾病確診時(shí)往往已是中晚期，致使多數(shù)患者接受髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。此類患者的年紀(jì)較輕，過早接受人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)其遠(yuǎn)期面臨感染、脫位、松動(dòng)、再次置換等風(fēng)險(xiǎn)，效果并不十分理想。因此使用修復(fù)材料對(duì)股骨頭內(nèi)壞死區(qū)域進(jìn)行重建，重構(gòu)股骨頭內(nèi)支撐結(jié)構(gòu)，對(duì)延緩股骨頭壞死的病情進(jìn)展，盡可能的保留髖關(guān)節(jié)功能是十分重要的。本文試就ONFH修復(fù)材料的研究進(jìn)展作一綜述。

1 自體修復(fù)材料

1.1 自體骨支撐材料

自體骨或異體骨是最早被用來治療股骨頭壞死的材料。通過清除股骨頭內(nèi)失去支撐能力的壞死病灶，再植入自體骨或異體骨以重建股骨頭的支撐能力，達(dá)到防治股骨頭塌陷及保存髖關(guān)節(jié)功能的目的。Wei等[3]報(bào)道以異體腓骨及自體骨作為修復(fù)材料治療ONFH，在髓心鉆孔減壓術(shù)后植入股骨頭重建支撐。在平均2年的隨訪期間，顯示了在股骨頭已塌陷的患者中都可以取得良好的效果。Smit等[4]以自體皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨為修復(fù)材料治療ONFH，術(shù)后隨訪顯示在FicatⅠ期術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分提高率為92.3%，而FicatⅡA期及ⅡB期評(píng)分提高率則下降至54.45%及50%。但不論自體還是異體骨的移植都不能解決股骨頭內(nèi)血供缺乏的情況。早期清除病灶可緩解股骨頭壞死的癥狀，隨訪效果較好，但遠(yuǎn)期僅僅依靠自身血管長入，難以形成滿意的病灶內(nèi)骨性愈合。目前，該種材料已很少單獨(dú)被應(yīng)用于股骨頭壞死的治療。

1.2 自體血管及帶血管蒂骨移植材料

不論引起 ONFH的最初致病因素為何，其共同的病理過程都是股骨頭內(nèi)血供的破壞。因此，以自體血管作修復(fù)材料植入股骨頭內(nèi)，理論上可以改善股骨頭內(nèi)血供，促使股骨頭內(nèi)骨質(zhì)恢復(fù)以及新骨形成，以達(dá)到治療和延緩病情進(jìn)展的效果。凌云等[5]報(bào)道了以股外側(cè)動(dòng)脈升支血管束作為修復(fù)材料，對(duì)創(chuàng)傷性因素所至的 ONFH的患者進(jìn)行修復(fù)，進(jìn)行了3至9年的隨訪，僅1例患者因再發(fā)外傷進(jìn)行了全髖置換。但由于單獨(dú)以血管作為修復(fù)材料不能提供任何機(jī)械應(yīng)力支持，其效果尚不能肯定，且僅能夠用于股骨頭未塌陷的早期患者。目前，單純以血管作為股骨頭修復(fù)的材料已很少使用。目前，臨床上多使用帶血管蒂的骨質(zhì)作為修復(fù)材料。使用此類材料進(jìn)行手術(shù)能夠同時(shí)達(dá)到降低髓內(nèi)高壓、提供血供以及植骨支撐的目的。術(shù)后早期有植骨材料提供支撐，遠(yuǎn)期恢復(fù)血供能夠促進(jìn)骨質(zhì)再生及植骨融合。此類材料包括帶血管蒂的游離腓骨、帶血管蒂的髂骨和帶肌蒂的骨瓣。其中多數(shù)材料由于手術(shù)操作難度較大以及治療效果不理想，目前已經(jīng)較少使用。而帶血管的游離腓骨作為修復(fù)材料，由于其確切的治療效果仍較常使用。針對(duì)吻合血管游離腓骨移植術(shù)的Meta分析[6]顯示，綜合多篇文獻(xiàn)，在最短2年，最長10年的隨訪調(diào)查中，以帶血管的游離腓骨移植治療 ONFH的失敗率在Steinberg分期Ⅰ期或Ⅱ期為9.8%，而在Steinberg分期Ⅱ期或Ⅲ期的患者中為16.5%。其治療成功率顯著高于其他的材料治療方式。Cesar等[7]利用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)監(jiān)測帶血管蒂游離腓骨術(shù)后股骨頭內(nèi)骨顯像的變化，在平均4年的隨訪中證實(shí)了其能夠使軟骨下骨質(zhì)重建并存活。但由于需要大量取骨，破壞取骨區(qū)的軟組織，并截取供骨區(qū)的血供，使用該種材料修復(fù)的并發(fā)癥發(fā)生率也高于其他治療方式。張長青等[8]報(bào)道以帶血管蒂游離腓骨移植為方法對(duì)124例 ONFH患者進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥包括：小腿傷口延遲愈合、足背感覺異常、一過性供體肌力減弱、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)不適?？紤]到 ONFH好發(fā)于青壯年患者，帶血管的骨移植作為修復(fù)材料在SteinbergⅠ期或Ⅱ期的療效尤為顯著，經(jīng)過長期隨訪其療效確切，即使在SteinbergⅢ期也能夠延緩關(guān)節(jié)退變進(jìn)展延緩關(guān)節(jié)置換時(shí)間。但該類修復(fù)材料取材及植入過程復(fù)雜，易發(fā)生局部血管及神經(jīng)并發(fā)癥，手術(shù)創(chuàng)傷大，血管吻合的成功直接關(guān)系到治療效果，對(duì)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及技能要求較高，難以推廣及普及。

1.3 自體骨誘導(dǎo)材料

骨誘導(dǎo)物作為治療 ONFH的修復(fù)材料，其主要的原理在于骨誘導(dǎo)物可以刺激髓內(nèi)血液循環(huán)的恢復(fù)，促進(jìn)新生骨組織伴隨血管長入，以達(dá)到修復(fù)及重建股骨頭的目的。目前，最常用骨誘導(dǎo)物為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。Velez等[9]在動(dòng)物試驗(yàn)中以髓心減壓聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植術(shù)治療ONFH。該試驗(yàn)證實(shí)在清除病灶死骨后，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促使股骨頭內(nèi)新骨形成，以替代壞死病灶。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞在植入股骨頭壞死的動(dòng)物模型體內(nèi)可以增加血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowth factor，VEGF）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）的表達(dá)[10]。其中，由于 BMP-2具有誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向骨組織分化的能力，被廣泛的應(yīng)用于骨科修復(fù)領(lǐng)域。臨床研究中，Civinini等[11]以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為早期 ONFH臨床患者清除病灶后的修復(fù)材料。在治療后平均20.6個(gè)月的隨訪中，其患者的臨床癥狀得到了顯著的緩解，并延緩了股骨頭塌陷變形的進(jìn)展。其臨床有效率達(dá)到了86.5%。而在Wojciech等[12]的研究中，通過2年以上的隨訪，聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的髓心減壓雖然早期效果明顯，但并未較單純的髓心減壓術(shù)表現(xiàn)出更好的遠(yuǎn)期效果。同時(shí)也有研究提出將BMP-2直接作為骨誘導(dǎo)材料植入股骨頭，以修復(fù) ONFH。在一項(xiàng)平均長達(dá)6年的臨床隨訪中，BMP-2聯(lián)合人工骨植入修復(fù)股骨頭壞死較單純的植入人工骨，股骨頭的存活率顯著提高[13]。除了骨髓干細(xì)胞外，也有其他種類的干細(xì)胞作為修復(fù)材料用來治療ONFH。Chen等[14]，使用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為修復(fù)材料，對(duì) 9例ARCOⅡ期致Ⅲ期的患者進(jìn)行治療，在治療12個(gè)月和24個(gè)月后進(jìn)行MRI檢測顯示壞死范圍有不同程度的縮小。也有報(bào)道指出，脂肪干細(xì)胞在治療股骨頭壞死的動(dòng)物模型中取得了一定的療效[15]。以各種骨誘導(dǎo)物作為修復(fù)股骨頭的材料，相較于傳統(tǒng)的自體取骨和血管移植等手段，操作上較為簡便和微創(chuàng)，在股骨頭塌陷前有著較好的療效。但術(shù)后早期缺乏有效支撐，且不能改變股骨頭塌陷形態(tài)，不適宜單獨(dú)應(yīng)用于Steinberg或ARCOⅡ期以上的患者。

2 人工修復(fù)材料

2.1 鉭棒

鉭棒具有良好的生物相容性，特有的多孔互聯(lián)結(jié)構(gòu)，平均達(dá)到400 m級(jí)別的蜂窩孔隙，使其在植入骨組織內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)快速的孔隙內(nèi)骨長入，增強(qiáng)局部的再血管化，并且提供良好的應(yīng)力支撐，這使得鉭棒可以作為ONFH的修復(fù)材料。在美國，鉭棒自2000年起即被用于治療ONFH。臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，多孔鉭棒治療股骨頭壞死具有顯著的療效，手術(shù)出血少，時(shí)間短，不增加并發(fā)癥，術(shù)后Harris評(píng)分顯著改善[16]。Liu等[17]的研究中，使用鉭棒修復(fù)股骨頭壞死的存活率在為期平均38.46個(gè)月的隨訪中達(dá)到了69%。研究指出股骨頭的存活率與壞死的范圍與部位相關(guān)，76.7%因塌陷而失敗的病例壞死范圍超過 30%，63%的壞死部位在股骨頭偏外側(cè)。而在Pakos等[18]的研究中，使用改良的鉭棒植入技術(shù)治療早期股骨頭壞死，隨訪期限長達(dá)5年，股骨頭5年存活率達(dá)到93.1%。Dewei等[19]的研究中，使用鉭棒復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為股骨頭壞死的修復(fù)材料，治療對(duì)象為ARCOⅢ期及Ⅳ期患者。經(jīng)過平均時(shí)間為 64.35個(gè)月的隨訪，Ⅲ期患者中存活率達(dá)89.47%，Ⅳ期患者中存活率達(dá)75%。該研究表明鉭棒作為股骨頭壞死中晚期的修復(fù)材料也有著一定的價(jià)值，能夠延緩患者進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的時(shí)間。同時(shí)有研究表明鉭棒修復(fù)后，即使后續(xù)需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換，也并不影響關(guān)節(jié)置換的治療效果[20]。鉭棒作為修復(fù)材料治療股骨頭壞死的治療效果和多種因素相關(guān)，例如股骨頭壞死的分級(jí)，是否服用激素，骨髓水腫的嚴(yán)重程度[21]。鉭棒不但可以對(duì)早期塌陷前的股骨頭壞死進(jìn)行治療，因其良好的應(yīng)力支撐能夠?qū)σ运輩^(qū)域進(jìn)行重建，故而也可應(yīng)用于Steinberg或ARCOⅢ期及Ⅳ期。但鉭棒本身并不具備刺激血供恢復(fù)的能力，而不同原因造成的股骨頭壞死血供恢復(fù)能力不同。目前的臨床研究中尚未進(jìn)一步針對(duì)多種情況造成的股骨頭壞死進(jìn)行進(jìn)一步對(duì)比研究。因此，鉭棒的術(shù)后效果報(bào)道也存在差異。

2.2 納米羥基磷灰石材料

骨質(zhì)中含量最多的物質(zhì)是磷灰石。納米羥基磷灰石作為自然骨的仿生設(shè)計(jì)具有良好的生物活性和骨傳導(dǎo)性，作為骨的修復(fù)材料廣泛的應(yīng)用于臨床[22]。由于其良好的力學(xué)特性與組織相容性能夠?yàn)楣晒穷^內(nèi)壞死病灶清除后提供良好支撐，并與再生骨質(zhì)融合，現(xiàn)已被應(yīng)用于 ONFH的治療和修復(fù)。在早期的動(dòng)物試驗(yàn)中就表明，納米羥基磷灰石材料能夠代替松質(zhì)骨，并阻止壞死范圍進(jìn)一步進(jìn)展[23]。Yang等[24]使用納米羥基磷灰石-聚酰胺66（n-HA/PA66）作為修復(fù)材料治療ONFH。在64位患者84例髖的治療中，其治療效果短期隨訪顯示，股骨頭存活率優(yōu)于自體松質(zhì)骨移植，且在疾病發(fā)展至Steinberg IIC期前治療效果更加顯著。Liu等[25]在股骨頭鉆孔減壓后使用多孔納米羥基磷灰石聯(lián)合骨髓細(xì)胞移植治療ONFH，治療結(jié)果顯示在疼痛改善方面并未優(yōu)于單純的鉆孔減壓，但股骨頭存活時(shí)間較單純鉆孔減壓顯著提升。徐鴻堯等[26]對(duì)比 n-HA/PA66與鉭棒治療股骨頭壞死的效果。在平均12個(gè)月的隨訪調(diào)查中顯示，在早期ONFH的治療中兩種材料在術(shù)后疼痛、Harris評(píng)分、影像學(xué)療效等臨床療效方面，并未顯示出明顯的差異性。納米羥基磷灰石的作用機(jī)制與鉭棒相近，可以應(yīng)用于股骨頭壞死的各個(gè)階段，同樣沒有直接解決血供恢復(fù)的問題。但納米羥基磷灰石有著與骨質(zhì)相近的彈性模量，理論上有著更好的力學(xué)傳導(dǎo)能力。其材料本身有著多種復(fù)合材料形式，各種材料特性不盡相同，目前尚未有研究比較各種不同納米羥基磷灰石材料應(yīng)用于ONFH中的特性。

2.3 磷酸三鈣多孔陶瓷材料

磷酸三鈣多孔陶瓷主要成分為磷酸三鈣，接近無機(jī)骨的成分，且平均孔徑380 m (240 m～510 m)，抗壓強(qiáng)度可達(dá)97.4 kg/cm2，有著良好的生物相容性，利于骨再生與長入[27,28]，可以作ONFH的修復(fù)材料。李云矗等[29]以磷酸三鈣陶瓷棒結(jié)合骨髓間充干細(xì)胞作為股骨頭壞死的修復(fù)材料，在平均24個(gè)月的隨訪中，ARCOⅠ期與Ⅱ期的患者接受治療后影像學(xué)與Harris評(píng)分均有明顯改善。孫偉等[30]在早期ONFH的治療中，于開窗病灶清除術(shù)后使用磷酸三鈣陶瓷植入，在平均12個(gè)月的隨訪中，股骨頭存活率位87.5%。磷酸三鈣多孔生物陶瓷平均被骨質(zhì)替代時(shí)間為1～1.5年，因此其治療效果評(píng)估需更長時(shí)間的隨訪與觀察。吳術(shù)紅等[31]使用磷酸三鈣多孔陶瓷治療60歲以下的FicatⅢ期的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死，5年保頭率達(dá)到了72%。Roberto等[32]使用可注射的磷酸三鈣生物陶瓷治療早期ONFH，在平均20.6個(gè)月的隨訪中總體臨床成功率達(dá)到86.5%。與傳統(tǒng)的棒狀磷酸三鈣生物陶瓷相比治療效果相當(dāng)，且更加微創(chuàng)。磷酸三鈣生物陶瓷目前臨床主要用于股骨頭壞死塌陷前期治療，也可用于塌陷早期以延緩股骨頭塌陷，尚未見用于 Steinberg或ARCOⅣ期的報(bào)道。由股骨頭壞死塌陷前期與骨質(zhì)再生及替代需要長達(dá)數(shù)年的時(shí)間，術(shù)后早期因壞死灶清除，髓心減壓癥狀緩解，以及磷酸三鈣多孔陶瓷的支持作用，治療效果常較為理想。但遠(yuǎn)期是否能夠形成良好的骨質(zhì)替代與醫(yī)師手術(shù)方式、手術(shù)區(qū)血供的保留、術(shù)后功能鍛煉指導(dǎo)、是否使用其他促進(jìn)血供恢復(fù)治療相關(guān)，其治療效果仍需長期的觀察與研究。

3 總結(jié)與展望

ONFH作為一種常見的骨科疑難癥，股骨頭內(nèi)骨質(zhì)壞死從而喪失支撐能力，致使股骨頭塌陷變形，進(jìn)一步引起髖關(guān)節(jié)疼痛及功能喪失。因此對(duì)股骨頭進(jìn)行修復(fù)重建在 ONFH的治療中顯得尤為重要。目前應(yīng)用于臨床的各種重建材料雖取得了顯著的治療效果，但是總體治療的成功率仍需提高。由于 ONFH存在不同的類型，手術(shù)方式的多樣化，以及修復(fù)治療中各種不同類型材料單獨(dú)或聯(lián)合的應(yīng)用，為各種材料治療效果的遠(yuǎn)期對(duì)比帶來了一定的困難。各種材料的療效仍需進(jìn)一步的觀察與研究。而各種新興的材料的研究也為ONFH的治療帶來了新的前景。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長因子，而作為股骨頭壞死的修復(fù)材料主要因其能夠促進(jìn)血管生長。理論上通過基因修飾能夠增強(qiáng)其促血管再生功能，更好的治股骨頭壞死。通過基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療 ONFH的動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的治療效果[33]。還有研究表明激素相關(guān)代謝性基因與ONFH的發(fā)病率相關(guān)[34]，通過植入材料對(duì)相關(guān)基因干預(yù)就能夠延緩或預(yù)防股骨頭壞死。已有動(dòng)物模型研究表明siRNA沉默PPAR基因可以對(duì)ONFH起到預(yù)防作用[35]。此外，富氫離子鹽水具有清除自由基保護(hù)線粒體的功能，對(duì)缺血后損傷有治療作用。有研究報(bào)道利用注射富氫離子鹽水也可以對(duì)ONFH起到治療作用[36]。這些都為進(jìn)一步理解 ONFH的發(fā)病機(jī)制以及研發(fā)新的修復(fù)材料提供了新的方向和途徑。

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