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托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥研究進(jìn)展

2018-01-30 23:01柏梅綜述梅浙川審校
實(shí)用肝臟病雜志 2018年3期
關(guān)鍵詞:托伐普坦低鈉血癥利尿劑

柏梅綜述,梅浙川審校

低鈉血癥(hyponatreima in cirrhosis)是肝硬化患者的常見并發(fā)癥,尤其在肝硬化失代償期階段,低鈉血癥的發(fā)生率高達(dá)22%[1,2]。在一項(xiàng)有997例患者的多中心前瞻性研究中,血清鈉≤135 mmol/L所占比例為49%,血清鈉≤130 mmol/L、125 mmol/L、≤120 mmol/L的比例分別為 21.6%、5.7%、1.2%[3]。低鈉血癥分為低血容量性低鈉血癥、等血容量性低鈉血癥和高血容量性低鈉血癥(或稱稀釋性低鈉血癥)。研究報(bào)道,低血容量性低鈉血癥僅占肝硬化低鈉血癥中的10%,而占主要比例的是高血容量性低鈉血癥,故本文所指的肝硬化低鈉血癥為高血容量性低鈉血癥(即稀釋性低鈉血癥)[4,5]。高血容量性肝硬化低鈉血癥是指血清鈉<130mm/L伴有腹水和(或)水腫的肝硬化病人,多繼發(fā)于肝硬化腹水,其發(fā)生的主要病理生理特點(diǎn)是細(xì)胞外液容量擴(kuò)張及腎鈉潴留,常伴有水腫癥狀[1,6,7]。肝硬化低鈉血癥的臨床表現(xiàn)主要取決于其血鈉水平下降的程度及速度,臨床上主要有食欲不振、惡心、頻繁嘔吐、腹脹、乏力、消瘦、表情淡漠、視力下降、肌張力降低、腱反射減弱等。當(dāng)血鈉≤115 mmol/L時(shí),臨床癥狀較明顯,表現(xiàn)為乏力、頭痛、肌肉痙攣,表情淡漠、嗜睡,精神失常、譫妄、驚厥或昏迷,甚至因低鈉性腦病而呼吸心跳驟停。而肝硬化并發(fā)急性低鈉綜合征(ALNS)患者則大多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力等消化道癥狀,重者出現(xiàn)定向力喪失、視力模糊、躁動(dòng)、昏迷及周圍循環(huán)衰竭癥狀。然而,上述臨床表現(xiàn)均缺乏特異性,而且低鈉血癥幾乎總在肝病終末期,所以低鈉血癥的臨床表現(xiàn)往往被原發(fā)病肝硬化所掩蓋。肝硬化低鈉血癥的發(fā)生主要是在外周血管擴(kuò)張導(dǎo)致有效循環(huán)血容量不足的病理基礎(chǔ)上,機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、非滲透性抗利尿激素分泌的代償狀態(tài),導(dǎo)致的水潴留、腎臟清除自由水障礙、AVP活性增加以及腹水的出現(xiàn),進(jìn)而發(fā)展為低鈉血癥[2,4]。另Kowalski et al[8]指出肝硬化患者外周血管床的擴(kuò)張是引起心臟排出量增加、機(jī)體處于高血流動(dòng)力狀態(tài)的原因,許多研究已證明肽類物質(zhì)參與了這一病理發(fā)生過(guò)程,最具代表的即一氧化氮(NO)。在Cornel和Sieber et al[9,10]與 Pizcueta P 和 Pizcueta MPet al[11,12]研究中證實(shí)一氧化氮的血管舒張效應(yīng)作用于系統(tǒng)及內(nèi)臟血管,且在肝硬化大鼠中競(jìng)爭(zhēng)性地抑制一氧化氮的生物合成,可增加動(dòng)脈壓力及腎小球?yàn)V過(guò)率。肝硬化低鈉血癥的發(fā)生是多因素的,其中自由水的清除障礙是導(dǎo)致低鈉血癥的主要因素。然而,造成這種自由水清除障礙的最為主要的原因是肝硬化患者體內(nèi)AVP水平的升高[13,14]。低鈉血癥是增加肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)標(biāo)志,它較血鈉正常的肝硬化病人更易發(fā)生肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性性腹膜炎,且發(fā)生率與低鈉程度呈正相關(guān)[3,13,15]。根據(jù)一項(xiàng)研究,血清鈉離子水平是反映肝移植前肝硬化病人門脈高壓水平,2005年美國(guó)器官移植網(wǎng)中心已將血清鈉離子水平納入了實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),以作為肝移植接受者的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo),同時(shí)低鈉血癥也是評(píng)價(jià)肝移植預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)[2,16]。

通過(guò)對(duì)肝硬化低鈉血癥的治療,可以延緩患者的病情進(jìn)展,避免相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn),從而提高患者的生活質(zhì)量。臨床上,經(jīng)過(guò)常規(guī)的入量限制、抗醛固酮利尿劑和袢利尿劑的使用,及必要時(shí)高滲鹽水治療,低鈉血癥卻未得到明顯的改善。近幾年來(lái),隨著對(duì)肝硬化低鈉血癥發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,發(fā)現(xiàn)AVP非滲透性分泌增加是導(dǎo)致肝硬化低鈉血癥的主要因素[17]。臨床上,針對(duì)AVP這一發(fā)病因素,已將vaptans用于肝硬化低鈉血癥的治療。托伐普坦是(tolvaptan)一種新型的強(qiáng)有力的選擇性的非肽類精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑,其治療肝硬化低鈉血癥的臨床療效已得到臨床研究證實(shí)。

1 藥理作用機(jī)制

精氨酸血管升壓素致低鈉血癥主要是通過(guò)作用于集合管上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的V2受體(G蛋白偶聯(lián)受體),經(jīng)V2受體-Gs-AC-cAMP-PKA通路,實(shí)現(xiàn)跨膜信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),最終使上皮細(xì)胞內(nèi)含水孔蛋白AQP-2的小泡鑲嵌到上皮細(xì)胞的頂端膜中,形成水通道,從而使頂端膜對(duì)水的通透性增加,水的重吸收增多[17,18]。托伐普坦作為首個(gè)口服劑型選擇性加壓素受體V2拮抗劑,于2009年5月獲美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),用于治療高容量和等容量低鈉血癥,是目前唯一獲準(zhǔn)治療低鈉血癥的藥物,也是中國(guó)市場(chǎng)首個(gè)且唯一的V2受體拮抗劑,它與V2受體的親和力是AVP與V2受體結(jié)合的1.8倍[19,20]。其作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合腎臟集合管上的V2受體,以阻止集合管上皮細(xì)胞的水孔蛋白AQP-2鑲嵌入頂端膜里,減少水通道,從而抑制水的重吸收,而不影響尿液中鈉、鉀的排出。最終減少水的潴留,血清Na+水平升高[21,22]。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

目前,托伐普坦的絕對(duì)生物利用度還尚不清楚,口服的托伐普坦在血液循環(huán)中約99%與血清蛋白結(jié)合,且有40%的比例不受食物影響而被穩(wěn)定吸收。托伐普坦一般在口服后的2~4小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度并開始發(fā)揮作用,4~8小時(shí)達(dá)到藥效的最大水平。另外,托伐普坦的起始劑量是15 mg,24小時(shí)后可增加至30 mg,在療效差時(shí),最大劑量可增至60 mg[20]。在口服劑量<60mg的情況下,藥物峰濃度與服用劑量成正比;若服用劑量>60 mg,峰濃度升高并不顯著,且與劑量無(wú)正相關(guān)關(guān)系;當(dāng)單次口服劑量≥300 mg時(shí),藥物峰濃度到達(dá)平臺(tái)期。托伐普坦在口服后的24小時(shí)之內(nèi),腎臟清除自由水增加,但其主要是在口服后的前12小時(shí)發(fā)揮作用(60%),這可能與托伐普坦的半衰期約為12小時(shí)相關(guān)。托伐普坦經(jīng)口服進(jìn)入血液循環(huán)后,主要通過(guò)肝臟的酶P450(CYP)3A代謝,幾乎不經(jīng)腎臟排出(<1%以原型經(jīng)腎臟尿液排出)[20,23]。

3 臨床療效

現(xiàn)多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)托伐普坦可有效地提高肝硬化低鈉血癥病人的血清Na+濃度,增加腎臟自由水的排出,加快血清Na+的恢復(fù),改善體征和癥狀,減少病人的住院天數(shù)。一項(xiàng)研究表明,口服托伐普坦治療可使病人的住院天數(shù)平均縮短2.12天[24,25]。我國(guó)另有研究應(yīng)用托伐普坦治療失代償期肝硬化稀釋性低鈉血癥患者1周后,患者的血鈉濃度較基線明顯升高,腹水減少,尿量增加,與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;下肢水腫、肝功能及血生化部分指標(biāo)改善,與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。另,國(guó)外Shrier et al對(duì)不同原因所致低鈉血癥的448例患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比較,以起始口服15 mg托伐普坦(后視病情變化調(diào)整劑量至30 mg或60 mg)治療高血容量性低鈉血癥或等容量性低鈉血癥病人,血清Na+明顯升高,且有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cárdenas et al對(duì)該項(xiàng)研究里的120例肝硬化低鈉血癥患者進(jìn)行了再次分析,發(fā)現(xiàn)血清鈉水平均得到有效的提高,并且在服用托伐普坦治療過(guò)程中,病人未出現(xiàn)嚴(yán)重的相關(guān)藥物副作用,且發(fā)現(xiàn)在停用托伐普坦治療后,血清鈉水平又回到治療前水平。有研究在上述試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了延伸,在111例研究對(duì)象里包括20例肝硬化患者,以探討托伐普坦長(zhǎng)期使用的療效及安全性,結(jié)果顯示在治療的第50周,約60%患者血清鈉水平維持在正常濃度,另在超過(guò)4年的研究里,僅有1例患者中斷試驗(yàn),且在短時(shí)間內(nèi),未發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘綜合癥等副作用[17,27]。

與傳統(tǒng)的治療方法相比,托伐普坦提高血清鈉水平的效果更為顯著,在最初的研究中,托伐普坦組較入量限制組血清鈉水平的提高更加明顯,且兩組相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異[17,28]。與常規(guī)利尿劑治療相比較,托伐普坦組不增加Na+、K+的排出,可降低尿液滲透壓。Andrés Cárdenas et al將托伐普坦與常規(guī)利尿劑(速尿聯(lián)合螺內(nèi)酯)進(jìn)行對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)托伐普坦組在提高血清鈉程度上較常規(guī)利尿劑組更加有效且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[29]。目前,雖未查找到托伐普坦與常規(guī)利尿劑聯(lián)合治療肝硬化低鈉血癥的相關(guān)研究,但一項(xiàng)由賽諾菲-安萬(wàn)特制藥公司開展的針對(duì)沙他伐坦聯(lián)合利尿劑治療肝硬化低鈉血癥的長(zhǎng)達(dá)1年的研究中發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比較,沙他伐坦聯(lián)合利尿劑組因藥物戒斷綜合征而增加了死亡的風(fēng)險(xiǎn)[13,30]。雖托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥的有效性得到臨床證實(shí)及肯定,但并不能提高患者的生存率,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了包括托伐普坦在內(nèi)的V2受體拮抗劑在治療肝硬化腹水中的短期和長(zhǎng)期療效,總共納入了14項(xiàng)研究,其中包括16個(gè)隨機(jī)對(duì)照組和2620例患者,結(jié)果分析顯示托伐普坦在病人的短期治療和長(zhǎng)期治療中,均不能改善患者生存率[31]。

4 安全性及注意事項(xiàng)

托伐普坦具有良好的安全性,在使用過(guò)程中,最常見的不良反應(yīng)包括口干、惡心、煩渴、多尿、尿頻、眩暈、尿路感染、高血糖等副作用,基本上可以通過(guò)對(duì)癥處理而緩解或耐受。但近幾年,隨著對(duì)托伐普坦的深入研究及隨訪時(shí)間延長(zhǎng),發(fā)現(xiàn)了一些需要引起重視的不良反應(yīng)。通過(guò)一項(xiàng)對(duì)心力衰竭、肝硬化患者的隨機(jī)對(duì)照研究,托伐普坦經(jīng)FDA批準(zhǔn)而被用于低鈉血癥的治療。同時(shí)也有研究報(bào)道肝功能受損的患者在使用托伐普坦過(guò)程中,發(fā)生急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增大,且在2015年3月《世界消化雜志》關(guān)于托伐普坦治療多囊腎進(jìn)展的多中心研究的報(bào)道中,發(fā)現(xiàn)托伐普坦具有導(dǎo)致肝衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此FDA規(guī)定托伐普坦禁用于肝臟疾病或肝硬化的治療[20,32],且FDA規(guī)范托伐普坦連續(xù)使用天數(shù)應(yīng)小于30天,這主要基于一項(xiàng)對(duì)1400例常染色體顯性遺傳多囊腎疾病患者的3年對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),有3例患者在每日服用120 mg托伐普坦情況下,出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素的明顯升高,故托伐普坦使用天數(shù)大于30天可使肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟毒性增加[23]。近幾年來(lái),研究表明,與安慰劑組相比,托伐普坦治療組消化道出血的發(fā)生率更高。一篇關(guān)于托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥有效性的臨床研究顯示,托伐普坦組和安慰劑組發(fā)生消化道出血的比例分別為10%和2%[29]。部分文獻(xiàn)報(bào)道消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與托伐普坦影響了維生素K依賴的凝血因子和血小板功能相關(guān),具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。由于現(xiàn)無(wú)控制消化道出血的方法,對(duì)于有靜脈曲張高風(fēng)險(xiǎn)或曾經(jīng)有靜脈曲張、消化道出血病史的患者,不主張使用托伐普坦治療[13]。另外,由于托伐普坦治療低鈉血癥增加了自由水的排除,使得機(jī)體有效循環(huán)血容量下降,所以在治療過(guò)程中應(yīng)長(zhǎng)期隨訪電解質(zhì)、腎功能等相關(guān)檢測(cè)指標(biāo),以免因過(guò)快糾正血鈉濃度而導(dǎo)致高鈉血癥和(或)腎功能損害,且每日血鈉濃度的提高范圍應(yīng)控制在8~10 mmol/l以下[14,33]。對(duì)于使用托伐普坦等精氨酸抗利尿激素受體V2拮抗劑的病人不應(yīng)限制水的攝入量(尤其在口渴時(shí)),這主要是因?yàn)楦斡不顾∪嗽谘萘繙p少的基礎(chǔ)上更易導(dǎo)致腎功能的損害。但近期國(guó)內(nèi)一篇關(guān)于托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥的Meta分析研究通過(guò)對(duì)血清鉀濃度、血清肌酐、心率以及血壓在托伐普坦與安慰劑研究前后變化的分析顯示,托伐普坦并不影響上述結(jié)局指標(biāo)的改變[34]。

在藥物相互作用方面,因酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、沙奎那韋、利托那韋、奈法唑酮、異搏定、地爾硫卓、氟康唑、紅霉素等藥物可抑制CYP3A酶,這些藥物與托伐普坦聯(lián)用,可阻礙其降解,增加該藥物的作用時(shí)間,故在使用托伐普坦治療時(shí),應(yīng)注意是否與相關(guān)藥物的同時(shí)使用,避免因托伐普坦作用時(shí)間延長(zhǎng),而不能控制血鈉提升速度,以致發(fā)生相關(guān)的不良反應(yīng)。相反,利福平、利福布汀、巴比妥類藥物、苯妥英、立痛定可促使CYP3A酶的生成,若上述藥物與托伐普坦同時(shí)應(yīng)用,則可縮短托伐普坦的作用時(shí)間,因而需要增加托伐普坦的使用劑量。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,托伐普坦可以有效地改善肝硬化患者低鈉血癥,從而提高患者的生活質(zhì)量。盡管目前仍無(wú)相關(guān)證據(jù)可以表明低鈉血癥的糾正可影響患者的預(yù)后,但能明確的是嚴(yán)重低鈉血癥會(huì)增加患者的住院率。托伐普坦作為一種新型的排水利尿劑,在治療肝硬化低鈉血癥方面已獲得顯著的臨床療效,為臨床治療肝硬化低鈉血癥提供了新選擇。但值得注意的是,并不是每例肝硬化低鈉血癥或腹水的病人均需要vaptans治療,且托伐普坦的使用應(yīng)限制在血清鈉≤125 mmol/l或有低鈉血癥伴有癥狀的患者[4],其具體臨床使用應(yīng)結(jié)合患者病情特點(diǎn)而有的放矢。近期一篇關(guān)于托伐普坦治療低鈉血癥療效及安全性的Meta分析的文獻(xiàn)報(bào)道[35],托伐普坦在治療低鈉血癥過(guò)程中,不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率及病死率。然而,托伐普坦對(duì)肝硬化低鈉血癥的長(zhǎng)期療效及遠(yuǎn)期不良反應(yīng),目前仍缺乏臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)研究。另外,與常規(guī)利尿劑聯(lián)合使用的利弊也有待臨床研究證實(shí)。

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